Apoptose

Apoptose – Ablauf

Eine apoptotische Zelle kann anhand verschiedener Merkmale unter dem Mikroskop erkannt und so als “apoptotisch” definiert werden. Zu diesen Veränderungen zählen:

1. Der Volumenverlust des Cytoplasmas und des Zellkerns
2. Die Bildung blasenförmiger Säckchen an der Plasmamembran
3. Der Zerfall des Zellkerns
4. Die Kondensation des Chromatins
5. Der Abbau der Mitochondrien
6. Die Bildung basophiler Körperchen, welche durch den Zellzerfall entstehen und in kleine Membran-umhüllte Säckchen umgewandelt werden.

Ein Phosphoglycerid namens Phosphatdylserin sorgt dafür, dass die Zellbestandteile von Makrophagen erkannt und phagozytiert werden können. So wird die Zelle nach und nach abgebaut.

Die Apoptose kann nochmals in zwei Unterkategorien aufgeteilt werden. Das ist einerseits die extrinsische und andererseits die intrinsische Apoptose. Beide Mechanismen werden durch unterschiedliche Stimuli ausgelöst. Sie sind von großer Wichtigkeit, denn sie sorgen für den kontrollierten, geregelten Zelltod.

Extrinsische Apoptose

Extrinsisch kann mit dem Wort “außerhalb” gleichgesetzt werden. Dies weist darauf hin, dass die Apoptose in diesem Fall durch äußere Einflüsse ausgelöst wird. Diese kann durch Toxine, Röntgenstrahlen oder eine Infektion durch Viren geschehen.

Das entsprechende Signal wird hierbei über Liganden ausgelöst, die an sogenannte “Todesrezeptoren” binden. Dies führt wiederum zur Bildung des DISC, dem Death inducing signal complex.

In diesem Komplex erfolgt die Aktivierung einer Initiatorcaspase. Diese bildet einen der wichtigsten Faktoren im Mechanismus der Apoptose. Die Caspase gehört zu den Proteasen, sprich den Enzymen, und ist in der Lage Zellproteine und die DNA zu zersetzen.

Intrinsische Apoptose

Die intrinsische Apoptose wird aus dem Zellinneren heraus, genauer gesagt auf dem mitochondrialen Signalweg, ausgelöst. Faktoren hierfür sind etwa Schäden im Erbgut der Zelle oder Stressfaktoren, wie starker Wassermangel, die auf die Zelle einwirken.

In der Zelle sind pro- und antiapoptotische Proteine vorzufinden. Sie sorgen für die Förderung oder Hemmung des programmierten Zelltods. Wichtige proapoptotische Vertreter sind das Bad-Protein und das Bax-Protein. Das Bad-Protein wird durch den Transkriptionsfaktor p53, welcher auf DNA-Schäden reagiert, aktiviert und so vermehrt produziert. Daraufhin wird auch das zweite proapoptotische Protein aktiviert.

Durch die Aktivierung der proapoptotischen Proteine wird die äußere Mitochondrienmembran permeabilisiert und Cytochrom c kann in das Cytosol austreten. Dieser Vorgang hat eine Komplexbildung, ein Apoptosom, zur Folge.

Die weiteren Schritte erfolgen wie bei der extrinsischen Apoptose: Effektorcaspasen werden aktiviert, beginnen Zellproteine zu zerschneiden und so den Zelltod herbeizurufen.

Bedeutung der Caspasen

Caspasen stellen die mitunter wichtigsten Bestandteile in der Signalkaskade der Apoptose dar. Sie gehören zu den Proteasen und sind in der Lage, Peptidbindungen zu spalten.

Die Aktivierung der Caspasen markiert den Beginn der Apoptose. So können weitere Enzyme angeregt werden, die die Zelle und ihr Cytoskelett nun in ihre Einzelteile zerlegen. Die entstandenen Teile sind die sogenannten Apoptosekörper. Diese werden schlussendlich von den Makrophagen phagozytiert und abgebaut.

Es kann zwischen Initiator- und Effektorcaspasen unterschieden werden. Werden diese Mechanismen fehlgesteuert, so kann das schwere Folgen haben.

Im Falle einer Nekrose würden nun auch Zellteile in den Körper gelangen und eine Entzündungsreaktion hervorgerufen werden. Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Die Makrophagen zersetzen jeden Bestandteil.

Apoptose - Vergleich Nekrose

Eine Nekrose steht, im Gegensatz zur Apoptose, immer in Verbindung mit einer Entzündungsreaktion und tritt bei Zellgruppen ein. Bei der Nekrose wird der frei entstandene Platz durch eine neue Zelle besetzt. Auch sind in diesem Fall die äußeren Einflüsse für den Zelltod verantwortlich. Dies können chemische, thermische oder mechanische Einflüsse sein, die die Zelle schädigen.

Besonders wichtig ist, dass bei der Nekrose das Zellplasma und die Zellorganellen anschwellen und schlussendlich platzen. Bei der Apoptose ist es genau umgekehrt: Das Cytoplasma schrumpft und es entstehen einzelne Apoptosekörperchen.

Bei einer Nekrose wird zuallererst die Zellmembran zerstört. Da eine Zelle ein abgeschlossenes, kompartimentiertes System ist, können nun Wasser und Elektrolyte von außen in die Zelle eindringen und diese zerstören.

Infolge des Kontrollverlusts über den vorherrschenden Konzentrationsgradienten kommt es zu unkontrollierten Ionenflüssen, da die in der Membran sitzenden Ionenpumpen ausfallen. Die Zellorganellen vergrößern sich durch den Flüssigkeitseinstrom und platzen.

Was schlussendlich zur bereits erwähnten Entzündungsreaktion führt, sind intrazelluläre, lysosomale Proteine. Durch deren Freisetzung werden Zellen des Immunsystems angelockt, was die Entzündungsreaktion hervorruft.

Nekrose kann der Medizin nach noch einmal in zwei weitere Kategorien unterschieden werden:

• Suizidale Nekrose (nekrotische Apoptose)
• Akzidentelle Nekrose (klassische Nekrose)

Apoptose – Krankheiten

Die Apoptose sorgt dafür, geschädigte oder kranke Zellen des Körpers zu vernichten. So sollen Krankheiten verhindert werden. Liegen Fehler im Apoptoseprogramm vor, bspw. verminderte Apoptose, können unter anderem Krebs oder Autoimmunerkrankungen entstehen.

Viren sind in der Lage, Apoptose zu hemmen. Sie besitzen also antiapoptotische Mechanismen, wodurch etwa Krankheiten wie Herpes oder Pocken ausgelöst werden können. Das Virus ist nicht vermehrungsfähig, sofern ihm diese Proteine fehlen.

Apoptose Tumorzellen

Viele Medikamente, die während der Behandlung von Tumoren eingesetzt werden, entfalten ihre Wirkung indirekt über den programmierten Zelltod. Maligne Tumore sind für den Körper besonders gefährlich, da sie eine Apoptoseresistenz besitzen.

Die entarteten Zellen können also nicht, wie sonst üblich, ausgeschaltet werden. Tumorzellen sind in der Lage, die extrinsischen und die intrinsischen Prozesse zu umgehen und die entsprechenden Stimuli zu inaktivieren.

Ein wichtiger Faktor ist der bereits erwähnte Transkriptionsfaktor p53. Dieser ist in Tumoren mutiert, wodurch sich eine geschädigte Zelle weder selbst reparieren, noch via Apoptose zerstören kann.