Sichelzellanämie

Sichelzellanämie – Aufbau und Funktion von Hämoglobin

Hämoglobin ist der rote Blutfarbstoff. Er befindet sich in den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und ist für den Transport von Sauerstoff unbedingt notwendig.

Beim größten Teil des Hämoglobins in gesunden Erwachsenen handelt sich um ein Protein aus zwei α- und zwei β-Globin-Ketten. Wegen dieser 4 Ketten spricht man auch von einen Tetramer. Zusätzlich enthält jedes Globin das Molekül Häm als prosthetische Gruppe.

Zentral im Häm befindet sich ein Eisenatom (Fe²⁺). Es ist umgeben von einem sogenannten Porphyrinring, der vier von sechs koordinativen Bindungsstellen des Eisens einnimmt.

Eine weitere Bindungsstelle des Häms wird von der Aminosäure Histidin belegt. Am wichtigsten ist aber, dass Häm Sauerstoff binden kann. So wird er in Erythrozyten zu den Organen transportiert und ermöglicht den aeroben Energiestoffwechsel.

Zusätzlich zum klassischen Hämoglobin aus α- und β-Ketten gibt es aber auch Sonderformen. Dazu gehört z. B. das fetale Hämoglobin, kurz HbF. Statt zwei β-Ketten ist es mit γ-Ketten ausgestattet.

Hämoglobin bei Sichelzellanämie

Wie jedes andere Protein wird auch Globin von DNA codiert. Über mRNA entsteht in Transkription und Translation eine Aminosäurekette, die sich entsprechend der Eigenschaften von enthaltenen Aminosäuren zu einem funktionellen Protein faltet. Mutationen der codierenden DNA wirken sich also direkt auf die Zusammensetzung von Proteinen aus.

Im Fall der Sichelzellkrankheit liegt eine Punktmutation vor, die dazu führt, dass an einer Stelle des β-Globulins Valin anstelle von Glutamat eingebaut wird. Beide Aminosäuren haben unterschiedliche Eigenschaften: Während Glutamat hydrophil ist, ist Valin hydrophob.

Die Folgen dieses scheinbar simplen Austauschs sind schwerwiegend für das Hämoglobin: Die Moleküle lagern sich zu länglichen, sichelartigen Aggregaten zusammen. Daher stammt auch der Name Sichelzellanämie. Zu dieser Zusammenlagerung kommt es vor allem, wenn das Hämoglobin nicht mit Sauerstoff beladen ist (Desoxy-Hämoglobin), weil weitere hydrophobe Ketten an die Oberfläche gelangen und dort mit Valin interagieren.

Abbildung 2: Bildung der Sichelform. Quelle: wikipedia.org

Die Konformationsänderungen wirken sich stark auf die Funktionalität des Hämoglobins und somit der Erythrozyten aus. Normalerweise leben Erythrozyten etwa 120 Tage, bevor sie von der Milz aussortiert werden. Das Organ ist u. a. dafür zuständig, strukturell veränderte, also meist stark gealterte Erythrozyten aus dem Kreislauf zu entfernen. Sie können durch neue Zellen aus dem blutbildenden Knochenmark ersetzt werden. Sichelzellen werden jedoch aufgrund ihrer veränderten Form frühzeitig von der Milz abgebaut. Deshalb liegt bei der Sichelzellanämie eine hämolytische Anämie vor.

Darüber hinaus wird auch die Sauerstoffaffinität des verbliebenen Hämoglobins herabgesetzt. Die Transportkapazität ist also deutlich vermindert und es kommt zu Sauerstoffmangel (Hypoxie).

Hinzu kommt die verringerte Löslichkeit des Hämoglobins und die Neigung der Aggregate, kleine Gefäße zu verstopfen. Zusätzlich wird also die Organdurchblutung eingeschränkt.

Sichelzellenanämie – Symptome

Im nächsten Abschnitt erfährst Du, was für Symptome die gerade genannten Veränderungen haben. Sie alle lassen sich auf die neuen Eigenschaften des Hämoglobins zurückführen.

Anämie

Was eine Anämie ist, hast Du ja gerade bereits gelernt. Im Fall der Sichelzellanämie entsteht sie durch Hämolyse, also die Auflösung von Erythrozyten. Dabei wird Hämoglobin frei, das abgebaut werden muss. Dies geschieht über das Zwischenprodukt Bilirubin durch die Leber. Bilirubin besitzt eine gelb-braune Farbe.

Durch verstärkten Abbau von Hämoglobin steigt der Bilirubinspiegel stark an. Unter Umständen ist die Menge so groß, dass es zur Gelbfärbung der Haut kommt. Als allererstes verfärben sich meist die Skleren, also der eigentlich weiße Teil der Augen.

Wie du schon gelernt hast, wirkt sich eine Blutarmut natürlich auch allgemein negativ auf die Sauerstoffversorgung des Körpers aus.

Schmerzkrisen

Typisch für die Sichelzellkrankheit sind auch Schmerzkrisen, also extrem starke Schmerzen, die in verschiedenen Bereichen des Körpers auftreten können. Besonders häufig haben Betroffene Schmerzen in Bauch und Extremitäten. Ursache dafür sind z. B. Knochenmarksinfarkte oder Sauerstoffmangel im Darm.

Organschädigungen

Durch die Unterversorgung diverser Organe können sich schwerwiegende, möglicherweise irreversible Schädigungen ergeben. Hauptgrund ist die Verstopfung der zuführenden kleinen Gefäße mit fehlgeformten Erythrozyten. Fast alle Organe können betroffen sein, so beispielsweise Gehirn, Milz, Herz oder Lunge. Auch Nierenversagen kann ausgelöst werden.

Durch Verschluss der hirnversorgenden Gefäße kann es schon in jungen Jahren zu einem Schlaganfall kommen, der sich durch neurologische Symptome auszeichnet.

Sichelzellanämie – Vererbung

Die Sichelzellanämie ist eine Erbkrankheit, kann also über die Gene von Generation zu Generation weitergereicht werden. Aber wie genau funktioniert die Vererbung der Erkrankung?

Sichelzellanämie – Erbgang

Bei der Sichelzellanämie handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit. Autosomal bedeutet, dass die Vererbung über die Autosomen stattfinden, also auf den geschlechtsunabhängigen Chromosomen. Rezessive Vererbung findet dann statt, wenn ein Merkmal nur dann vollständig im Phänotyp ausgeprägt wird, wenn ein Allel auf beiden Chromosomen vorliegt. Sowohl Vater als auch Mutter müssen dazu entweder Merkmalsträger oder sogar selbst erkrankt sein.

Betroffene der Sichelzellkrankheit sind entsprechend homozygot für das Merkmal. Liegt das Allel nur auf einem der homologen Chromosomen, bezeichnet man sie als heterozygote Träger. Das volle Krankheitsbild, mit den oben aufgezählten schweren Symptomen, tritt nur bei Homozygoten auf. Allerdings sind auch heterozygote Merkmalsträger nicht immer vollkommen symptomfrei. Das liegt daran, dass eine gewisse Kodominanz vorliegt.

Für heterozygote Träger der Sichelzellanämie bedeutet das, dass auch sie teilweise defektes Hämoglobin produzieren. Dies betrifft aber nur einen geringen Anteil des Proteins, sodass es bei ausreichendem Sauerstoffangebot in der Regel nicht zu Symptomen kommt.

Sichelzellanämie – Stammbaum

Die Abbildung zeigt dir, wie ein Stammbaum bei Sichelzellanämie aussehen könnte. Die Kreise stehen für Frauen, die Quadrate für Männer. Ist das Symbol ausgemalt, liegt eine Sichelzellkrankheit vor. SS heißt, beide Allele sind betroffen, was nötig ist, damit eine rezessiv vererbte Erkrankung zum Ausbruch kommen kann. Heterozygote Merkmalsträger sind mit AS beschriftet. Wie oben beschrieben hätten sie keine oder geringe Symptome.

Typisch für einen autosomal-rezessiven Erbgang ist, dass auch mal Generationen übersprungen werden können und beide Geschlechter betroffen sein können.

Sichelzellanämie – Verbreitung

Die Sichelzellanämie ist vor allem um den Äquator in Afrika und Asien verbreitet. Sowohl homozygote, als auch heterozygote Träger findet man dort signifikant häufiger als in anderen Gebieten der Welt. Noch besser wird die Verteilung anhand der folgenden Karte deutlich.

Auch in anderen, z. B. europäischen, Ländern sollte man die Diagnose Sichelzellanämie bei passenden Symptomen nicht direkt ausschließen, besonders nach Einwanderung aus stärker betroffenen Gegenden.

Zusammenhang der Sichelzellanämie mit Malaria

Warum kommt die Sichelzellanämie in den oben genannten Ländern so häufig vor? Am wahrscheinlichsten ist die Antwort, dass die heterozygote Form der Erbkrankheit die Träger vor schweren Verläufen von Malaria schützt.

Plasmodien sind in ihrem Vermehrungszyklus auf Erythrozyten angewiesen. Sie werden in ihnen transportiert, vermehren sich und zerstören die roten Blutzellen schließlich. Bei Sichelzellkrankheit sind die Erythrozyten verändert, was sich auf das Überleben des Parasiten auswirkt. Für den genauen Mechanismus, wie die Sichelzellanämie einen starken Malariaausbruch verhindert, gibt es verschiedene Annahmen.

Früher Abbau in der Milz

Auf mehrere Arten und Weisen führt das Vorliegen von Sichelzellenanämie zu einem frühen Abbau der befallenen Erythrozyten in der Milz. Einerseits haben Sichelzellen allgemein schon eine geringere Lebenszeit, was die Vermehrung der Plasmodien behindert. Andererseits könnten saure Abfallprodukte des Parasiten die Verformung zu Sichelzellen zusätzlich fördern, sodass befallene Erythrozyten noch schneller beseitigt werden.

Produktion von Hämoxidase

Betroffene Zellen gehen nach abgeschlossener Vermehrung des Erregers zugrunde. Neben neuen Erregern werden dabei auch Abbauprodukte der Erythrozyten frei. Das Problem: Einige dieser Abbauprodukte, so z. B. Häm, wirken giftig, wenn sie frei im Blut vorliegen. So kann es zu starken Entzündungsreaktionen mit Fieber kommen. Sichelzell-Hämoglobin hat die Eigenschaft, in besonders großer Menge das Enzym Hämoxidase 1 zu produzieren. Es hat die Fähigkeit, gefährliche Moleküle in nicht-toxische Stoffe aufzuspalten. Dazu gehört auch Kohlenmonoxid (CO), das die weitere Freisetzung von Häm vermindert.

Beeinflussung des Zytoskeletts

Ein Mechanismus, wie Malaria den Organismus schädigt, ist die Anhaftung von betroffenen Erythrozyten an Gefäßwände mittels bestimmter Haftproteine. Dies kann sowohl Entzündungen, als auch Sauerstoffmangel hervorrufen. Normalerweise kann der Parasit zum Transport der Haftproteine an die Zelloberfläche das Zytoskelett des Erythrozyten aus Aktin nutzen. In Sichelzellen sind die Aktinfilamente kürzer, das Transportsystem wird beeinträchtigt und es gelangen vergleichsweise wenig Haftproteine an die Oberfläche.

Sichelzellanämie – Diagnostik

Abgesehen von den berichteten Symptomen kann man sich bei der Diagnostik zusätzlich an verschiedenen Laborwerten orientieren. Als Zeichen der Anämie sind beispielsweise Hämoglobin und Erythrozyten verringert. Vorläuferzellen der Erythrozyten, die Retikulozyten, sind hingegen erhöht, da ständig neue rote Blutkörperchen gebildet werden müssen.

Eine weitere Laboruntersuchung ist die Untersuchung eines Blutausstrichs unter dem Mikroskop. Dazu wird Patientenblut auf einem Objektträger verstrichen und auf Auffälligkeiten hin untersucht. Häufig kann man bei Vorliegen der Erkrankung klassische Sichelzellen finden. Zuvor kann die Entstehung von Sichelzellen im Rahmen des Sichelzelltests spezifisch angeregt werden, indem das Blut unter Sauerstoffmangel gelagert wird. Dieser begünstigt die Ausbildung der Sichelzellform.

Abbildung 5: Blutausstrich bei Sichelzellanämie. Quelle: wikipedia.org

Außerdem kann eine Elektrophorese zum Einsatz kommen, bei der verschiedene Hämoglobin-Sorten durch elektrisches Feld unterschiedlich weite Strecken in einem Gel zurücklegen. Dabei lassen sich auch homozygote von heterozygoten Trägern unterscheiden. Natürlich kann man die Sichelzellkrankheit auch in einem Gentest detektieren. Inzwischen ist die Prüfung auf Sichelzellanämie auch Teil des Neugeborenenscreenings, in dem schwerwiegende Erkrankungen schon früh erkannt werden können.

Wichtig ist natürlich auch eine Betrachtung des Familienstammbaums, denn es handelt sich schließlich um eine Erbkrankheit. Sind weitere Mitglieder der Familie betroffen, so ist die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Sichelzellanämie erhöht. Ebenso kann die Herkunft wichtige Hinweise liefern.

Sichelzellanämie – Therapie

Eine garantierte Heilung des Gendefekts ist momentan noch nicht möglich. Trotzdem gibt es inzwischen einige Therapien, die Symptome und die allgemeine Prognose verbessern können.

Sichelzellanämie – Medikamentöse Therapie und Prophylaxe

Einige Medikamente werden bei Sichelzellanämie verabreicht, um kurz- oder langfristig eine Besserung zu erzielen. Dazu gehört einerseits die symptomatische Therapie mit Schmerzmitteln. Außerdem kann die Zufuhr von Flüssigkeit sinnvoll sein, um die Flusseigenschaften des Blutes zu erhalten.

Ein weiterer Baustein der medikamentösen Therapie ist die Behandlung mit Hydroxycarbamid. Der eigentlich schwerpunktmäßig bei Leukämie eingesetzte Arzneistoff bewirkt die verstärkte Produktion von fetalem Hämoglobin (HbF). Wie bereits erwähnt findet man HbF vor allem in Embryonal- und Fetalzeit, bis es ca. im 6. Lebensmonat ersetzt wird. Es bildet keine Sichelzellen und kann daher die Symptomatik lindern.

Zusätzlich kann mit Antibiotika und Impfungen verstärkt Infektionsprophylaxe betrieben werden.

Sichelzellanämie – Transfusionstherapie

Viele Menschen mit Sichelzellkrankheit benötigen Bluttransfusionen mit gesunden Erythrozyten. Dies kann einmal oder in Form eines chronischen Transfusionsprogramms (regelmäßige Transfusionen) durchgeführt werden. Meistens sind solche Transfusionen ein Leben lang nötig.

Sichelzellanämie – Stammzelltherapie

Eine Stammzelltransplantation ist den Menschen mit besonders schweren Verläufen vorbehalten, da sie auch mit gewissen Risiken verbunden ist. Dennoch bietet sie die Chance auf Heilung.

Bei der Stammzelltherapie bzw. Knochenmarkstransplantation werden gesunde Stammzellen eines Spenders verwendet, um die erkrankten Zellen des Knochenmarks zu ersetzen.

Mithilfe der neuen Stammzellen können im besten Fall nun auch eigene, gesunde Blutzellen hergestellt werden.

SichelzellLebenserwartung bei Sichelzellanämie

Die Sichelzellanämie kann in unterschiedlichen Schweregraden verlaufen, entsprechend unterschiedlich wirkt sie sich auf die Lebenserwartung aus. Zusätzlich wird die Prognose auch von der zur Verfügung stehenden medizinischen Versorgung beeinflusst. Im Durchschnitt liegt die Lebenserwartung jedoch bei 50 Jahren und ist somit reduziert.