Zellzyklus

Zellzyklus Interphase

Der Zellzyklus beginnt mit der Interphase. Sie ist Voraussetzung zur Einleitung der Mitose und besteht aus drei Abschnitten: G1-Phase, S-Phase und G2-Phase. Außerdem gibt es eine G0-Phase, in die Zellen eintreten, wenn keine weitere Teilung vorgesehen ist.

Zellzyklus Phasen – G1-Phase

In der G1-Phase liegt eine diploide Zelle mit je einem Chromatid pro Chromosom vor. Diesen Chromosomensatz bezeichnet man kurz auch als 2n1C. Von allen Abschnitten der Interphase dauert die G1-Phase mit durchschnittlich 8–10 Stunden am längsten.

Folgendes passiert während der G1-Phase des Zellzyklus:

• Wachstum der Zelle
• Aufbau von Zellorganellen
• Proteinbiosynthese

Normal arbeitende Zellen befindet sich für gewöhnlich in der G1-Phase. Von dort aus können verschiedene Wege eingeschlagen werden. Dazu gehören der Übergang in die G0-Phase, sowie die erneute Teilung (Übertritt in die S-Phase).

Zellzyklus Phasen – G0-Phase

Die G0-Phase ist die Ruhephase des Zellzyklus, in die nur speziell differenzierte Zellen eintreten.

Ruhephase bedeutet nicht, dass die Zellen ihre spezifische Funktion nicht mehr ausüben können. In der Regel müssen sie sich jedoch nicht weiter teilen. Eine Teilung der Zellen findet stattdessen nur in bestimmten Lebensabschnitten oder nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren statt. In diesen Fällen ist ein Wiedereintritt in die G1-Phase des Zellzyklus möglich.

Zellzyklus Phasen – S-Phase

In der S-Phase des Zellzyklus findet die DNA-Replikation statt, die etwa 4–8 Stunden dauert. Anders als in der G1-Phase liegt eine eher geringe Stoffwechselaktivität vor. Nur Proteine, die für die Replikation relevant sind, werden synthetisiert. Dazu gehören die für die Verpackung der DNA benötigten Histone.

Aus dem diploiden Ein-Chromatid-Chromosomensatz wird in der S-Phase ein diploider Zwei-Chromatid-Chromosomensatz (2n4C). Genauso verdoppelt sich auch das Zentriol. Beides ist Voraussetzung für die Mitose.

Zellzyklus Phasen – G2-Phase

Die G2-Phase ist mit einer Dauer von 2–4 Stunden vergleichsweise kurz. Ihre wichtigste Funktion ist die Überprüfung der neu synthetisierten DNA-Stränge auf Fehler. Außerdem findet Synthese von Proteinen für Mitose und Zytokinese statt.

Zellzyklus Mitose

Die M-Phase mit Mitose und Zytokinese dauert insgesamt nur etwa 1 Stunde.

Auch die Mitose ist in verschiedene Phasen gegliedert: Prophase, Prometaphase, Metaphase, Anaphase und Telophase.

Mitosephase – Prophase

In der ersten Phase der Mitose, der Prophase, kommt es zur Spiralisierung der Chromosomen. Dadurch werden die Schwesterchromatiden im Lichtmikroskop sichtbar.Die Zentrosomen trennen sich und wandern zu den verschiedenen Polen der Zellen. Zwischen ihnen kann sich der Spindelfaserapparat ausbilden. Ein weiterer Schritt ist die Auflösung des Kernkörperchens (Nukleolus).

Mitosephase – Prometaphase

Die Prometaphase wird nicht immer als separate Phase betrachtet, sondern häufig zur Pro- bzw. Metaphase gezählt. Sie findet nach Spiralisierung der Chromosomen statt.Ein wichtiger Prozess der Prometaphase ist der Abbau der Kernhülle, sodass die Chromosomen bewegt werden können. Außerdem kommt es zur Ausbildung der sogenannten Kinetochoren, die als Anheftungsstelle für Mikrotubuli-Fasern dienen können. Sie werden für den Transport der Chromatiden durch den Spindelapparat zu den Zellpolen benötigt.

Schon in der Prometaphase beginnt die Wanderung der Chromosomen zur sogenannten Äquatorialebene.

Mitosephase – Metaphase

Nachdem nun Kernmembran und Kernkörperchen sich vollständig aufgelöst haben und Chromosomen in der Äquatorialebene angeordnet sind, beginnt die Metaphase.Spindelfasern heften sich, jeweils von zwei Seiten, an die Zentromere der Chromosomen.

Noch werden die Schwesterchromatiden nicht getrennt, da sie von Proteinen (Cohesinen) verbunden werden.

Mitosephase – Anaphase

In der Anaphase werden die Schwesterchromatiden getrennt und von den Spindelfasern zu den entgegengesetzten Polen der Zelle bewegt. Man spricht nun jeweils von Ein-Chromatid-Chromosomen.Es gibt zwei verschiedene Arten von Fasern: Spindelfasern und Polfasern. Während sich die Spindelfasern verkürzen, um die Chromatide zu den Zellpolen zu ziehen, verlängern sich die Polfasern. Dies sorgt für die Abstoßung und somit Entfernung der Pole voneinander.

Mitosephase – Telophase

Die letzte Phase der Mitose ist die Telophase. Die Chromosomen entspiralisieren sich wieder, liegen also erneut in der Arbeits- und Funktionsform vor. Spindelfasern und Spindelapparat lösen sich auf, Kernhülle und Nukleolus bilden sich wieder.

Mitosephase – Zytokinese

Mit der Zytokinese endet die Zellteilung und somit der M-Phase des Zellzyklus. Im Bereich der Äquatorialebene hat sich eine Teilungsfurche ausgebildet. Durch weitere Kontraktion wird schließlich das Zellplasma getrennt und es liegen zwei separate Zellen vor.

Kontrollpunkte Zellzyklus

Damit es nicht zu unkontrolliertem Wachstum kommt, wird der Zellzyklus im Körper streng reguliert. In die Interphase sind deshalb einige Kontrollpunkte (Checkpoints) eingebaut, die den Übergang von einer in die nächste Phase erlauben oder verhindern können. Dazu müssen jeweils bestimmte Kriterien erfüllt sein.Um zu verstehen, wie der Übertritt in die anschließende Phase des Zellzyklus gehemmt werden kann, muss auch der Ablauf der Phasenübergänge genauer betrachtet werden.

G1/S-Kontrollpunkt

Der G1/S-Kontrollpunkt ist der wichtigste Checkpoint. Für den Fall, dass Fehler vorliegen, sollte der Zellzyklus möglichst früh gestoppt werden, um die Energie für die Zellteilung zu sparen. Kontrolliert werden:

• Zellgröße
• günstige Umweltbedingungen (z. B. ausreichendes Energieangebot, Vorliegen von Wachstumsfaktoren)
• postmitotische DNA-Schäden

Eine gesunde Zelle kann sich nur nach Kontrolle dieser Aspekte weiter teilen.

Ablauf G1/S-Übergang

Der Übergang von der G1- in die S-Phase läuft in mehreren Schritten ab:

1. Für die Zellteilung müssen Wachstumsfaktoren vorliegen. Sie aktivieren sogenannte Rezeptor-Tyrosinkinasen.

2. Die Bindung der Wachstumsfaktoren löst eine Signalkaskade aus, die über den Transkriptionsfaktor MYC zur Expression von Cyclin D führt.

3. Cyclin D verbindet sich mit CDK4 bzw. CDK6. Zusammen ist der Komplex in der Lage, das Retinoblastom-Protein (pRb) zu phosphorylieren.4. Phosphoryliert verursacht pRb eine verstärkte Expression von Cyclin E.5. Im Komplex im CDK2 phosphoryliert Cyclin E das pRb ein weiteres Mal.6. Mehrfach phosphoryliert gibt pRb den Transkriptionsfaktor E2F frei. Er sorgt dafür, dass die für die S-Phase benötigten Gene aktiviert werden.

Hemmung des G1/S-Übergangs

Der soeben beschriebene Ablauf kann auf verschiedene Arten blockiert werden. Dazu kommen sogenannte Tumorsuppressorgene zum Einsatz.

Liegen DNA-Schäden vor (z. B. Doppelstrangbrüche) wird p53 von einem Enzym mit dem komplizierten Namen “Ataxia Telangiectasia Mutated”, kurz ATM, phosphoryliert. ATM fungiert als Signal-Überträger bei Vorliegen von Fehlern in der DNA. Das nun aktivierte p53 fördert die Expression von p21. p21 hemmt den Cyclin E/CDK2-Komplex. Zusammen mit p16, das kompetitiv CDK4 bzw. CDK6 verdrängt, kann die Phosphorylierung von pRb und somit die Freigabe von E2F verhindert werden. Die S-Phase kann nicht eingeleitet werden.

G2/M-Kontrollpunkt

Der nächste Kontrollpunkt des Zellzyklus befindet sich nach der G2-Phase. Hier werden kontrolliert:

• geeignete Umweltbedingungen
• richtig abgelaufene DNA-Replikation

Ablauf G2-/M-Übergang

1. Zunächst kommt es zur Ansammlung von Cyclin B, welches an CDK1 bindet. Zusammen bezeichnet man sie auch als Mitose-stimulierenden Faktor (MPF).2. Cyclin B/CDK1 muss durch die Phosphatase cdc25 aktiviert werden. Sie entfernt eine Phosphatgruppe von CDK1 und kann als Schlüsselenzym für die Mitose angesehen werden.3. Auf diese Weise aktiviert, kann MPF verschiedene Proteine phosphorylieren, die die Mitose einleiten.

Hemmung des G2/M-Übergangs

Der Übertritt in die Mitose kann teilweise ähnlich verhindert werden, wie in der vorangegangenen Phase. Auch hier wird der ATM-p53-p21-Weg wirksam, nur dass diesmal der Komplex aus Cyclin B und CDK1 gehemmt wird. ATM kann außerdem Chk1/2 (Checkpoint Kinase) phosphorylieren. Dieses phosphoryliert cdc25. Ohne die Phosphatase kann Cyclin B/CDK1 gar nicht erst aktiviert werden.

Metaphase-Kontrollpunkt

Der Metaphase-Kontrollpunkt wird auch Spindel-Checkpoint genannt. Er dient der Kontrolle, ob alle Chromosomen in der Teilungsebene fixiert sind, bevor die Schwesterchromatiden durch den Spindelapparat voneinander getrennt werden.Er läuft wie folgt ab:1. Sind die Chromosomen korrekt angeordnet, wird APC aktiviert.

2. APC ubiquitiniert Securin. Dieses löst sich vom Enzym Separase und wird abgebaut.3. Die frei gewordene Separase spaltet Cohesin, das zuvor die Schwesterchromatiden zusammenhielt. Nun können sie sich voneinander lösen und zu den Zellpolen gezogen werden.

Zellzyklus – medizinische Bedeutung der Kontrollpunkte

Es wurde bereits deutlich, dass Checkpoints des Zellzyklus unbegrenztem Wachstum von Zellen entgegenwirken können. Dies ist wichtig, weil die unkontrollierte Vermehrung von mutierten Zellen die Grundlage einer Krebserkrankung darstellt.Krebs kann durch ganz verschiedene Faktoren getriggert werden. Dazu gehören Mutationen, die Protoonkogene oder Tumorsuppressorgene betreffen. Tumorsuppressorgene wie p53 hast Du bereits kennengelernt: Sie können einen Stopp des Zellzyklus herbeiführen. Durch eine loss-of-function Mutation können sie ihre Aufgabe jedoch nicht weiter ausführen und das Risiko für die Entstehung bösartiger Zellneubildungen wird erhöht.Auch Protoonkogene spielen bei der Ausbildung von Krebs potenziell eine wichtige Rolle.

Im Fall von Protoonkogenen wirken sich gain-of-function Mutationen, also Aktivitätssteigerungen, negativ auf das Krebsrisiko aus. Genauso können auch Rezeptoren für Wachstumsfaktoren mutiert sein und unabhängig von äußerer Steuerung den Zellzyklus in Gang setzen.