Komplementsystem

Komplementsystem – Funktion

Die wichtigsten Bestandteile des Komplementsystems sind die Komplementfaktoren, die in der Leber produziert werden und anschließend ins Blut gelangen. Zu Beginn handelt es sich bei ihnen noch um inaktive Vorstufen, die sogenannten Zymogene.

Je nachdem, über welchen Weg die Komplementfaktoren schließlich aktiviert werden, benennt man sie unterschiedlich: Proteine des klassischen Weges haben Namen von C1 bis C9, während Faktoren des alternativen Weges mit Buchstaben bezeichnet werden. Komplementfaktoren und ihre Aktivierung haben immer eine der folgenden drei Funktionen.

Komplementsystem – Opsonierung

Unter Opsonierung versteht man eine "Markierung" von Erregeroberflächen, sodass diese besser von anderen Immunzellen erkannt und phagozytiert werden können.

Komplementsystem – Osmotische Zytolyse

Einige Komplementfaktoren bilden Poren in der Membran des Pathogens. Wasser und Ionen können dadurch ungehindert einströmen und die Bedingungen im Pathogen völlig durcheinander bringen. Durch die Schädigung der Zellmembran kommt es daher schließlich zur Zerstörung der Zelle, man spricht auch von Lyse. Vermittelt wird diese Funktion über einen Membranangriffskomplex, den Du weiter unten kennenlernen wirst.

Komplementsystem – Freisetzung von Botenstoffen

Durch die Wirkung einiger Bestandteile des Komplementsystems als sogenannte Anaphylatoxine werden Botenstoffe freigesetzt, die Entzündungszellen anlocken.

Komplementsystem – Komplementaktivierung

Neben den verschiedenen Wirkungen des Komplementsystems gibt es auch verschiedene Arten, wie es aktiviert werden kann. Diese Arten werden in drei Wege aufgeteilt: den klassischen Weg, den alternativen Weg und den Lektin-Weg. All diese Aktivierungswege haben gemeinsam, dass sie durch limitierte Proteolyse eingeleitet werden. Das heißt, dass die Komplementproteine in verschiedene Peptid-Untereinheiten gespalten werden und diese Untereinheiten dann ihren jeweiligen Wirkungen entfalten können.

Der Ablauf der Aktivierungen verläuft außerdem immer kaskadenartig. Die Spaltung eines Komplementproteins führt immer dazu, dass das nächste Komplementprotein involviert wird, also ein wenig so, als ob man eine Reihe von Dominosteinen anstößt.

Komplementsystem – Klassischer Weg

Der klassische Weg wird meist über Antigen-Antikörper-Komplexe aktiviert.

Eingeleitet wird die Kaskade vom Komplementfaktor C1. Dieser kann an einen Antikörper binden, der sich zuvor mit dem passenden Antigen an der Erregeroberfläche verbunden hat. Auch eine direkte Bindung an das Pathogen ist möglich, also ohne dazwischen geschalteten Antikörper. In diesem Fall spricht man von einer antikörperunabhängigen klassischen Komplementaktivierung.

Nach der Bindung an den Erreger kann C1 die limitierte Proteolyse der Komplementfaktoren C2 und C4 einleiten. Sie zerfallen in die Peptideinheiten C2a und C2b sowie C4a und C4b.

Die Spaltpeptide C4b und C2a lagern sich zusammen und bilden die sogenannte klassische C3-Konvertase (auch genannt C4b2a). Sie besitzt die Fähigkeit, den Komplementfaktor C3 in seine Untereinheiten C3a und C3b zu spalten.

Komplementsystem – Lektin-Weg

Beim Lektin-Weg ist das sogenannte Mannose-bindende Lektin (kurz MBL) relevant. Es kommt im Blutplasma vor und kann an bestimmte Kohlenhydratreste an Erregeroberflächen binden. Dadurch werden MBL-abhängige Proteasen aktiviert, die MASPs. Auch sie können daraufhin die Komplementfaktoren C2 und C4 spalten, deren Spaltprodukte die klassische C3-Konvertase bilden.

Komplementsystem – Alternativer Weg

Für die Einleitung des alternativen Weges werden keine Antikörper benötigt. Stattdessen kann es vollkommen spontan zur Proteolyse des Komplementfaktors C3 zu C3a und C3b kommen. Andererseits kann der alternative Weg auch durch das C3b eingeleitet werden, das infolge des klassischen oder Lektin-Wegs bereits auf der Pathogen-Oberfläche zu finden ist.

Bindet C3b durch einen dieser beiden Fälle an Mikroorganismen, kommen auch die Faktoren B und D des alternativen Weges ins Spiel. Mit ihrer Hilfe wird der Komplex C3bBb gebildet, der als alternative C3-Konvertase bezeichnet wird. Sie erfüllt den gleichen Zweck wie die klassische C3-Konvertase, kann also weiteres C3 spalten.

Komplementsystem – Ziel der Aktivierungswege

Das gemeinsame Ziel der verschiedenen Aktivierungswege ist die Bildung eines Proteins, das C3 in C3b und C3a spalten kann: die C3-Konvertase. C3b und C3a haben wiederum verschiedene Funktionen und Auswirkungen, durch die die Signalkaskade im Komplementsystem fortgesetzt werden kann.

Komplementsystem – Auswirkungen

Nachdem bei der Aktivierung des Komplementsystems eine C3-Konvertase gebildet wurde, die zur Entstehung von C3b geführt hat, können verschiedene Reaktionen ausgelöst werden. Es handelt sich hierbei um eine gemeinsame Endstrecke aller Aktivierungswege, die weiterhin im Ansatz dem Prinzip der "Aktivierungskaskade" folgt.

Abbau des C3b

Nicht immer wird C3b benötigt. Ohne eine passende Bindungsstelle auf der Oberfläche des Pathogens wird C3b daher wieder inaktiviert.

Wirkung als Regulator

Ist eine Immunreaktion nötig, so soll diese möglichst stark und effektiv ablaufen. Deshalb führt eine Bindung von C3b an eine Zelle zur weiteren Aktivierung des alternativen Weges. Da das C3b ein Teil der C3-Konvertase des alternativen Weges ist (C3bBb) führt die Entstehung von C3b zu der Bildung der C3-Konvertase, die wiederum mehr C3 zu C3b spalten kann.

Dieses Prinzip wird auch als positive Rückkopplung bezeichnet. Da C3b nur erhalten bleibt, wenn es sich kurz nach seiner Herstellung an eine Pathogen-Oberfläche bindet, kann auf diese Weise die C3b-Produktion im Falle einer Infektion schnell hochreguliert werden, um das Komplementsystem und seine Auswirkungen voll ausschöpfen zu können.

Wirkung als Opsonin

C3b kann – neben anderen Spaltprodukten – als Opsonin wirken und somit die Phagozytose verbessern. Viele Immunzellen haben spezielle Rezeptoren, mit denen sie C3b erkennen und somit das Pathogen besser bekämpfen können.

Bildung der C5-Konvertase

Ebenfalls notwendig für weitere Reaktionen des Komplementsystems ist die Bildung der C5-Konvertase, die ein Komplex aus C3b und einer C3-Konvertase ist. Im klassischen und Lektin-Weg ist die C5-Konvertase also ein C4b2a3b, während sie beim alternativen Weg als C3b₂Bb dargestellt wird. Die C5-Konvertase führt zur Spaltung des Komplementfaktors C5 in seine Spaltpeptide C5a und C5b.

C5b ist essenziell für die Funktion des Komplementsystems, denn es induziert die Bildung eines Membranangriffskomplexes (kurz MAC). Durch Bindung der Komplementfaktoren C6, C7 und C8 an C5b können sich mehrere C9-Monomere in die Membran des Pathogens einlagern und dabei eine Pore – den MAC – bilden. Der dabei entstehende Ionen- und Wassereinstrom hat die Lyse der Pathogen-Zelle zur Folge.

Schicksal der kleinen "a"-Peptideinheiten

Im bisher beschriebenen Weg waren meistens die großen b-Einheiten für die Fortführung der Komplementkaskade verantwortlich. Die kleinen a-Untereinheiten sind allerdings keine nutzlosen Überreste, ganz im Gegenteil. C3a, C4a und C5a sind Anaphylatoxine. Sie können eine Entzündungsreaktion herbeiführen. Dies ist möglich, da sie die Freisetzung von Histamin, Leukotrien und Heparin, sowie weiteren Botenstoffen bewirken.

Insgesamt kommt es durch die kleinen Peptideinheiten zu einer Erweiterung der Gefäße (= Vasodilatation) und einer lokalen Entzündungsreaktion. Durch die erweiterten Gefäße kann mehr Blut in die betroffene Region einströmen, wodurch es zu der für Entzündungen typischen Schwellung, Rötung und Wärmebildung kommt.

Diese und weitere Effekte, die Anaphylatoxine neben einer Entzündungsreaktion haben, führen dazu, dass sich Komplementfaktoren, Antikörper und Phagozyten zur betroffenen Stelle bewegen. Außerdem können Antigen-präsentierende Zellen schneller zu den Lymphknoten wandern, um dort den restlichen Teil des Immunsystems – das adaptive Immunsystem – zu aktivieren.

Komplementsystem – Regulation

Das Komplementsystem muss reguliert werden, um die körpereigenen Zellen vor einer versehentlichen Komplementaktivierung und Zerstörung zu schützen. Dazu exprimieren diese Zellen verschiedene Hemmstoffe, die das Komplementsystem an verschiedenen Stadien der Kaskade stoppen können.

Die entsprechenden Komplementfaktoren werden dabei entweder gebunden oder vorzeitig gespalten, sodass sie ihrer Aufgabe nicht mehr nachkommen können.

C3b Moleküle, die im alternativen Weg durch spontane Spaltung des Komplementfaktors C3 entstehen, müssen sich zusätzlich auf einer Pathogen-Oberfläche befinden. Ansonsten können sie durch Phagozyten nicht erkannt werden und die Zelle wird nicht zerstört.

Komplementsystem – Fehlfunktion

Nicht alle Menschen haben ein voll funktionsfähiges Komplementsystem. Aufgrund genetischer Defekte kann eines der Komplementfaktoren fehlen und somit die gesamte Komplementkaskade beeinträchtigen. Solche Beeinträchtigungen werden auch als Komplementdefizienzen bezeichnet.

Defizienz in der Komplementaktivierung

Defizienzen der C1-Komponenten, C2 oder C4 können eine sogenannte Immun-Komplex-Krankheit auslösen. Da diese Komplementfaktoren für die klassische Aktivierung des Komplementsystems verantwortlich sind, werden mit ihrer Hilfe Immunkomplexe im Blut aufgeräumt.

Fehlendes oder nicht funktionierendes C1, C2 und C4 verhindern alle die Bildung von C4b, weshalb bei Betroffenen die Immunkomplexe nicht effizient genug aus dem Blut aufgeräumt werden können. Die verklumpten Komplexe bleiben teilweise in der Blutlaufbahn, gelangen in umliegendes Gewebe und können dort Entzündungen auslösen. Betroffene haben daher oft Autoimmunkrankheiten wie Lupus, rheumatoides Arthritis oder Glomerulonephritis (eine Nierenkrankheit).

Eine Defizienz des Komplementfaktors C3 führt dazu, dass Betroffene häufiger durch Bakterien wie z. B. Streptococcus pneumoniae infiziert werden.

Ohne eine Ablagerung von C3b auf der Oberfläche des Pathogens können viele Zellen des Immunsystems das Bakterium nicht angemessen erkennen und zerstören. Das kann unter anderem Lungenentzündungen auslösen.

Defizienzen der späten Komplementkaskade

Menschen mit einer Komplementdefizienz der späten Komplementkaskade sind für bakterielle Infektionen durch die Art Neisseria meningitidis empfänglich.

Infektionen durch N. meningitidis können zu schweren Erkrankungen, wie einer Hirnhautentzündung führen. Daher sind Menschen mit dieser Komplementdefizienz (oder auch einer C3-Defizienz) schon von Kindheit an oft krank und sollten mit fortschreitendem Alter präventiv gegen Krankheiten behandelt werden, die von den betroffenen Bakterien ausgelöst werden.