Langzeitpotenzierung

Langzeitpotenzierung – Synapse

Um zu verstehen, wie Langzeitpotenzierung abläuft, solltest Du mit dem Aufbau und der Funktionsweise von Synapsen vertraut werden. Besonders wichtig für synaptische Plastizität sind die verschiedenen Rezeptoren und Transmitter, die die Weiterleitung eines elektrischen Signals ermöglichen.

Aufbau und Funktion Synapse

Synapsen bestehen im Wesentlichen aus zwei Abschnitten: der Präsynapse (Teil des vorgeschalteten Neurons) und der Postsynapse (Teil des nachgeschalteten Neurons). Dazwischen befindet sich der synaptische Spalt.

Die Funktion von Synapsen ist die Kommunikation, genauer gesagt die Erregungsweiterleitung zwischen zwei Zellen, oft zwischen Neuronen. Ein Aktionspotenzial, das über das erste Neuron fortgeleitet wird, führt an der Präsynapse zu einem Calciumeinstrom. Dieser verursacht die Ausschüttung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt.

An der Postsynapse können die Neurotransmitter (abhängig von Art, Konzentration und Rezeptor) ihre spezifische Wirkung entfalten, bevor sie zur Beendigung der Erregung wieder aus dem synaptischen Spalt entfernt werden. Bei erregenden Synapsen entsteht im postsynaptischen Neuron währenddessen ein sogenanntes exzitatorisches postsynaptisches Potenzial, kurz EPSP.

Die klassische Unterscheidung zwischen erregenden und inhibierenden (hemmenden) Neuronen beruht nicht primär auf besonderen Eigenschaften der Nervenzelle, sondern auf den vorliegenden Neurotransmittern und den Rezeptoren der Postsynapse.

Neurotransmitter

Für ungefähr 80 % der neuronalen Aktivität sind erregende Neurone verantwortlich, die meist den Neurotransmitter Glutamat nutzen. Inhibierende Neurone, die entsprechend ca. 20 % ausmachen, funktionieren in der Regel mithilfe von GABA. Die beiden Neuronentypen mit ihren Transmittern bilden die Grundlagen der basalen Neurotransmission.

Auch für die Langzeitpotenzierung spielt Glutamat mit Abstand die größte Rolle.

Weitere wichtige Neurotransmitter sind z. B. Serotonin, Dopamin, Acetylcholin und Histamin. Einige von ihnen wirken als sogenannte modulatorische Neurotransmitter. Das bedeutet, sie beeinflussen die basale Neurotransmission, indem sie an verschiedenen Rezeptoren Einfluss auf die Wirkungsstärke von beispielsweise GABA oder Glutamat nehmen. Dadurch wird eine noch größere Variabilität der Übertragung erreicht.

Glutamat Rezeptoren

Die für die Langzeitpotenzierung relevanten Rezeptoren befinden sich in der Membran der Postsynapse. Glutamat kann an verschiedenen Typen von Rezeptoren wirken, dazu gehören die AMPA- und die NMDA-Rezeptoren. Bei beiden handelt es sich um ionotrope Rezeptoren.

AMPA-Rezeptoren

Bei AMPA-Rezeptoren handelt es sich um unspezifische Kationenkanäle. Bei Bindung von Glutamat kann also theoretisch jede Art von positiv geladenen Ionen in die Zelle strömen. Welche Ionen genau passieren können, ist allerdings dennoch vom Subtyp abhängig. Vor allem sind sie durchlässig für Natrium-Ionen, weniger für Calcium-Ionen.

So wie auch Glutamat den häufigsten Neurotransmitter im Nervensystem darstellt, sind auch AMPA-Rezeptoren am meisten zu finden.

NMDA-Rezeptor

Weitere Glutamatrezeptoren stellt die Gruppe der NMDA-Rezeptoren. Die Ionenkanäle sind ebenfalls nicht selektiv für Kationen, ihre Durchlässigkeit für Calcium ist allerdings viel höher als die der AMPA-Rezeptoren.

Meistens werden sie von Magnesium-Ionen blockiert, sodass kein Ionenfluss stattfinden kann. Die normale neuronale Grundaktivität ist nicht ausreichend, um das Magnesium aus dem NMDA-Rezeptor zu lösen, weshalb oft nur die AMPA-Rezeptoren aktiviert werden.

Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren durch ausreichend hohe Aktivität ist zentraler Bestandteil der LTP.

Synaptische Übertragungsstärke

Nun kennst Du die wichtigsten Elemente, die zur synaptischen Übertragung benötigt werden. Im Rahmen der synaptischen Plastizität, und somit der Langzeitpotenzierung, kann mit ihrer Aktivität Einfluss auf die synaptische Übertragungsstärke genommen werden.

Die synaptische Übertragungsstärke lässt sich auch vereinfacht mit einer Formel darstellen:

Dabei entspricht N der Anzahl der Freisetzungsstellen für Neurotransmitter, p der Freisetzungswahrscheinlichkeit und q der Amplitude des entstehenden Stroms, die mit der Anzahl der aktivierten Rezeptoren steigt. Die einzelnen Parameter beziehen sich also auf verschiedene Ebenen der synaptischen Übertragung, die im Rahmen der LTP optimiert werden können.

Wird durch Langzeitpotenzierung die Effektivität der synaptischen Übertragung vergrößert, erhöht dies die synaptische Übertragungsstärke.

Langzeitpotenzierung – Ablauf

Bei der Langzeitpotenzierung läuft nicht nur ein einziger Mechanismus ab. Stattdessen gliedert sie sich auf molekularer Ebene in mehrere Stufen und Reaktionen, die an verschiedenen Stellen der Synapse ansetzen. Konkret lassen sich die frühe und die späte Langzeitpotenzierung unterscheiden.

Frühe Langzeitpotenzierung

Die verschiedenen Rezeptoren, an denen Glutamat wirken kann, hast Du bereits kennengelernt: AMPA- und NMDA-Rezeptoren. Bei normaler Grundaktivität werden nur die AMPA-Rezeptoren angesprochen. Es wird zwar ein EPSP ausgelöst, seine Amplitude unterscheidet sich jedoch noch nicht von anderen.

Erst bei erhöhter Aktivität, wenn verstärkt Salven von Aktionspotenzialen in der Präsynapse eintreffen, können die Magnesium-Ionen aus den NMDA-Rezeptoren gelöst werden. Sie sind nun nicht mehr blockiert und können sich an der Übertragung beteiligen.

Wie auch durch AMPA-Rezeptoren kann Natrium in die Zelle strömen, vor allem aber gelangt Calcium durch die Ionenkanäle. Dieses Calcium setzt nun mehrere intrazelluläre Prozesse in Gang:

1. Bindung von Calcium an Calmodulin, ein regulierendes Protein, das im Körper in Verbindung mit Calcium vielfältige Funktionen übernehmen kann. Calmodulin kann die sogenannte CaM-Kinase II aktivieren.
2. Die CaM-Kinase II verfügt über die Fähigkeit, AMPA-Rezeptoren zu phosphorylieren, und zwar sowohl in der Zellmembran, als auch in den Vesikeln, wo die Rezeptoren noch auf ihren Einbau warten. Letztere werden durch die Phosphorylierung verstärkt in die Membran eingebaut. Die bereits verwendeten Rezeptoren erhöhen dadurch ihre Affinität (Bindungsneigung) zu Glutamat.
3. Die Stickstoffmonoxidsynthetase wird aktiviert, es entsteht Stickstoffmonoxid (NO), das in der Präsynapse die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen heruntersetzt. Da der Ausstrom von Kalium normalerweise das Ende der durch Natrium ausgelösten Depolarisation bewirkt, wird die Repolarisation durch das NO herausgezögert. Das Signal hält vergleichsweise länger an.

Zusammengefasst steigert die frühe Langzeitpotenzierung die Empfindlichkeit der Postsynapse für die ausgeschütteten Neurotransmitter. Außerdem werden durch das ausgeschüttete Stickstoffmonoxid auch mehr Transmitter in den synaptischen Spalt entlassen. Das EPSP erhöht sich.

Die frühe Langzeitpotenzierung kann schon nach wenigen Minuten einsetzen, ist dafür in ihrer Wirkung aber auf etwa zwei Stunden begrenzt.

Späte Langzeitpotenzierung

Die späte Langzeitpotenzierung folgt einem anderen Mechanismus und setzt erst nach Stunden erhöhter Aktivität ein. Dafür kann ihre Wirkung sogar dauerhaft anhalten.

Auch hier ist wesentlich die höhere Calciumkonzentration für die molekularen Veränderungen verantwortlich. Diesmal wird jedoch auf der Ebene der Proteinbiosynthese auf die Übertragungsstärke Einfluss genommen.

1. Wie bei der frühen LTP bindet Calcium an Calmodulin. Über einen Anstieg von cAMP (ein Signalstoff in diversen intrazellulären Signalkaskaden) vermittelt sie die Aktivierung der Proteinkinase A.
2. Proteinkinase A phosphoryliert bzw. aktiviert den Transkriptionsfaktor CREB.
3. CREB fördert als Transkriptionsfaktor die Genexpression von weiteren Synapsen und Kanälen. Das bedeutet, die späte Langzeitpotenzierung wirkt auch auf der Ebene der Proteinbiosynthese, was die langfristige Wirkung mit erklärt.

Darüber hinaus werden weitere Umbauvorgänge auf neuronaler Ebene gefördert. Es kann beispielsweise zur Aktivierung von zuvor nicht genutzten Synapsen kommen. Zusätzliche Neurotransmitter können sich überdies steigernd auf die Calciumkonzentration in der Präsynapse auswirken.

Nach abgelaufener Langzeitpotenzierung ist die Amplitude des sonst immer gleich großen EPSPs erhöht. Folglich kommt es auf die gleichen Reize zu einer stärkeren Reaktion.

Langzeitdepression

Wenn die Übertragungseffizienz erhöht werden kann, ist auch das Gegenteil möglich. Wird die Übertragungsstärke durch bestimmte neuronale Aktivität heruntergefahren, spricht man von Langzeitdepression.

Sie wird durch verringerte Nutzung der Neurone eingeleitet. Ist die Calciumkonzentration gering, werden Phosphatasen aktiv, die AMPA-Rezeptoren dephosphorylieren. Dadurch sinkt ihre Affinität zu Glutamat wieder.

In einigen Fällen kann es durch diesen und weitere Mechanismen sogar zum Abbau der Synapse kommen.

Langzeitpotenzierung – Hippocampus

Der Begriff Langzeitpotenzierung fällt meistens in Zusammenhang mit dem Hippocampus, einem Hirnareal, das wesentliche Funktionen beim Lernvorgang innehat. Weitere Aufgaben des Hippocampus liegen im Bereich der räumlichen Orientierung.

Zwar steht nicht fest, dass LTP unbedingt erforderlich für alle Lernprozesse ist, sie ist jedoch als wichtige Eigenschaft des Hippocampus nachgewiesen.

Aufbau Hippocampus

Der Hippocampus ist eine entwicklungsgeschichtlich sehr alte Struktur des Gehirns. Er befindet sich jeweils einmal im Temporallappen (entspricht dem Bereich an der Schläfe) jeder Gehirnhälfte. Es handelt sich um eine bogenförmige Struktur mit sichtbaren Vorwölbungen, die etwas an Zehen erinnern.

Verschiedene Abschnitte des Hippocampus lassen sich genauer abgrenzen:

• Gyrus dentatus: im Frontalschnitt am stärksten “eingedrehte” gezahnte Struktur
• Cornu ammonis: untergliedert in die Teile CA1–CA3, schließt sich an den Gyrus dentatus an
• Subiculum: folgt auf die CA1 Region des Cornu ammonis

Zusätzlich gibt es den entorhinalen Kortex, der zwar nicht direkt Teil des Hippocampus ist, aber in enger Beziehung mit ihm steht. Er leitet Erregungen aus anderen Teilen des Gehirns an den Hippocampus weiter, nur so können sie innerhalb seines Schaltkreises verarbeitet und schließlich abgespeichert werden.

Die einzelnen Strukturen sind über verschiedene Fasersysteme miteinander verbunden.

Funktion Hippocampus

Kernaufgabe des Hippocampus ist die Übertragung von Informationen aus dem Kurzzeit- ins Langzeitgedächtnis. Ohne ihn können folglich keine neuen Gedächtnisinhalte mehr gespeichert werden.

Über den entorhinalen Kortex werden Informationen in Form von Erregungen auf den Hippocampus übertragen. Sie gelangen in den Gyrus dentatus und von dort aus zum Cornu ammonis, begonnen mit dem Areal CA3. Über CA1 verlassen die kortikalen Informationen das Cornu ammonis und können vom Subiculum wieder zurück in den entorhinalen Kortex geleitet werden.

Es ergibt sich ein Kreislauf. Abhängig von der Konzentration des Neurotransmitters Acetylcholin im Gehirn stehen verschiedene Signalwege zur Verfügung. Nur wenn die Konzentration niedrig ist, was in den meisten Schlafphasen der Fall ist, ist die Weiterleitung zu anderen Kortexarealen möglich. Es kann zur Gedächtniskonsolidierung kommen.

Langzeitpotenzierung findet wahrscheinlich überwiegend dann statt, wenn die Signalwege zur Konsolidierung noch verschlossen sind.