Glykolyse

Aufnahme von Glucose

Bevor die Glykolyse überhaupt losgehen kann, muss das Molekül in die Zellen aufgenommen werden. Dafür gibt es spezifische Transporter, die speziell auf die Struktur von Glucose ausgelegt sind.

Struktur und Vorkommen von Glucose

Glucose gehört zur Gruppe der Kohlenhydrate und ist ein Einfachzucker (Monosaccharid), was sie von zusammengesetzten Zweifach- oder Mehrfachzuckern unterscheidet (Di- und Polysaccharide).

Sie hat die Summenformel C₆H₁₂O₆. Wie Du siehst, hat Glucose sechs C-Atome, weshalb man sie den sogenannten Hexosen zuordnet. Außerdem findet man eine Aldehydgruppe: Glucose ist also eine Aldohexose.

So sieht Glucose aus:

Abbildung 1: D-Glucose (links) und L-Glucose (rechts). Quelle: wikipedia.org

Glucose können wir unter anderem über die Nahrung aufnehmen. Dort liegt es in verschiedenen Formen vor:

• Bestandteil von Disacchariden
• Bestandteil von Polysacchariden (z. B. Stärke in pflanzlicher Nahrung)
• Andere Einfachzucker, die im Körper in Glucose umgewandelt werden können (z. B. Galaktose)

Weil Glucose einer der bedeutendsten Energielieferanten ist, muss es zusätzlich Möglichkeiten zur Speicherung geben. Ansonsten würden einige lebenswichtige Prozesse bei Nahrungsmangel nicht weiter ausgeführt werden können.

Beim Menschen ist diese Speicherform von Glucose das Glykogen, ein stark verzweigtes Polysaccharid. Es wird vor allem in der Leber gespeichert und kann in einem Vorgang namens Glykogenolyse abgebaut werden.

Wie gelangt Glucose nun in die Zellen, wo die Glykolyse abläuft? Dazu gibt es spezielle Transporter, die sogenannten GLUTs (kurz für Glucosetransporter). An verschiedenen Zellen des Körpers findet man unterschiedliche GLUTs. Ihre Eigenschaften sind auf die Bedürfnisse des jeweiligen Organs angepasst.

Hier ein kurzer Überblick über die GLUTs. In der Schule musst Du sie nicht unbedingt kennen, aber sie zeigen Dir, wie sich die Glucoseaufnahme in verschiedenen Zellen unterscheiden kann.

Über den Darm werden die Nahrungsbestandteile resorbiert, um ins Blut zu gelangen. Hier ist der SGLT1-Transporter für die Glucose-Aufnahme verantwortlich. Zusammen mit Glucose nimmt er 2 Natrium-Ionen mit in die Zelle.

Ablauf der Glykolyse

Die Glucose ist nun im Zytosol angekommen: Die Glykolyse kann beginnen!

Die Glykolyse lässt sich in zwei übergeordnete Abschnitte gliedern:

1. Investitionsphase: Im ersten Abschnitt wird der C6-Körper Glucose in zwei Moleküle Glycerinaldehyd-3-Phosphat (C3-Körper) umgewandelt. Dazu muss Energie in Form von ATP investiert werden.
2. Ertragsphase: Im zweiten Abschnitt entsteht aus jedem Molekül Glycerinaldehyd-3-Phosphat ein Molekül Pyruvat. Bei diesen Reaktionen wird ATP gewonnen.

Insgesamt laufen bei der Glykolyse 10 Reaktionsschritte ab.

Erster Schritt: Phosphorylierung von Glucose

Reaktion:

Im ersten Schritt der Glykolyse wird Glucose zu Glucose-6-Phosphat phosphoryliert. Dazu ist ATP nötig: Eine Phosphatgruppe wird abgespalten, sodass ADP zurückbleibt.

Enzym:

In den meisten Zellen ist das Enzym Hexokinase für diesen Schritt zuständig, in der Leber gibt es zusätzlich die Glucokinase. Sie unterscheiden sich über ihre Regulation: Nur die Aktivität der Glucokinase wird direkt hormonell über Insulin gesteuert.

Ziel:

Das Hinzufügen der Phosphatgruppe verhindert, dass die Glucose die Zelle einfach wieder verlassen kann. Außerdem ist Glucose-6-Phosphat reaktionsfreudiger als Glucose.

Zweiter Schritt: Isomerisierung

Reaktion:

Glucose-6-Phosphat wird in sein Isomer Fructose-6-Phosphat umgewandelt. Sie sind Isomere, da sie die gleiche Summenformel besitzen, aber ihre Atome unterschiedlich zusammengesetzt sind.

Enzym:

Nach seiner Funktion wird das Enzym Glucose-6-Phosphat-Isomerase genannt.

Ziel:

Durch seine unterschiedliche räumliche Konformation ist Fructose-6-Phosphat im Gegensatz zu Glucose-6-Phosphat annähernd symmetrisch. Diese Eigenschaft ist nützlich, da später zwei gleiche Moleküle mit je drei Kohlenstoffatomen entstehen sollen.

Dritter Schritt: Phosphorylierung

Reaktion:

Wie schon im ersten Schritt wird eine Phosphatgruppe von ATP übertragen, diesmal auf Fructose-6-Phosphat. Es entsteht Fructose-1,6-Bisphosphat.

Enzym:

Das zuständige Enzym heißt Phosphofructokinase-1.

Ziel:

Durch das Hinzufügen einer weiteren Ladung wird das Molekül noch reaktionsfreudiger als zuvor. Zusätzlich ist es nun symmetrisch, da die Phosphatgruppen sich gegenüberliegen. Somit ist es perfekt auf die Teilung im nächsten Schritt vorbereitet.

Vierter Schritt: Aufspaltung in Triosen

Reaktion:

Fructose-1,6-Bisphosphat wird in zwei Moleküle aufgespalten: Dihydroxyacetonphosphat (kurz DHAP) und Glycerinaldehyd-3-Phosphat (kurz GAP). Diese haben je drei Kohlenstoffatome und sind, wie Glucose und Fructose, Isomere.

Enzym:

Diese Aufspaltung von Aldolase katalysiert. Sie liegt in verschiedenen Geweben in unterschiedlichen Isoformen vor.

Ziel:

Erster Schritt der Entstehung zwei identischer C3-Körper, die zur Energiegewinnung genutzt werden können.

Fünfter Schritt: Isomerisierung

Reaktion:

Dihydroxyacetonphosphat wird in sein Isomer Glycerinaldehyd-3-Phosphat umgewandelt.

Enzym:

Wieder handelt es sich um eine Isomerase. Weil beide Enzyme Triosen sind, nennt man sie Triosephosphat-Isomerase.

Ziel:

Es liegen nun zwei identische Moleküle vor.

Sechster Schritt: Oxidation

Ab diesem Schritt muss kein weiteres ATP mehr investiert werden. Stattdessen kann nun Energie gewonnen werden, indem ADP phosphoryliert wird.

Reaktion: GAP wird zu 1,3-Bisphosphoglycerat oxidiert. Außerdem wird ein anorganisches Phosphat angebunden. Dabei wird das Coenzym NAD⁺ zu NADH+H⁺ reduziert.

Enzym:

Das zuständige Enzym heißt Glycerinaldehyd-3-Phosphat Dehydrogenase. Wie alle Dehydrogenasen ist es an einer Oxidationsreaktion beteiligt, bei der ein Proton übertragen wird.

Ziel:

In den nächsten Schritten soll Energie in Form von ATP gewonnen werden: Dazu muss das Molekül eine Phosphatgruppe abspalten. Der sechste Schritt macht es diesbezüglich reaktionsfreudiger.

Siebter Schritt: erste ATP-Gewinnung

Reaktion: Nun wird zum ersten Mal ATP gewonnen. 1,3-Bisphosphoglycerat überträgt dazu eine Phosphatgruppe auf ADP. Übrig bleibt 3-Phosphoglycerat und ATP.

Enzym:

Entsprechend seiner Funktion nennt man das Enzym dieses Reaktionschrittes Phosphoglycerat-Kinase.

Ziel:

Die Gewinnung von ATP.

Achter Schritt: Isomerisierung

Reaktion:

Die Phosphatgruppe von C3 wird nach C2 und somit näher an die zweite negative Ladung verschoben. Es entsteht 2-Phosphoglycerat.

Enzym:

Das Enzym Phosphoglyceratmutase kommt zum Einsatz.

Ziel:

Um später eine weitere Phosphatgruppe abspalten zu können, muss das Molekül reaktionsfreudiger gemacht werden. Das Erhöhen der räumlichen Nähe zwischen den negativen Ladungen des Moleküls macht es instabiler und erfüllt so diesen Zweck.

Neunter Schritt: Abspaltung von Wasser

Reaktion:

2-Phosphoglycerat reagiert zu Phosphoenolpyruvat (PEP).

Enzym:

Zuständig ist hier passenderweise die Enolase, denn es entsteht ein Enol.

Ziel:

Auch bei diesem Schritt gilt wieder: Das Potenzial des Moleküls, seine Phosphatgruppe abzugeben, soll erhöht werden.

Zehnter Schritt: zweite ATP-Gewinnung

Reaktion:

Phosphoenolpyruvat gibt eine Phosphatgruppe an ADP ab und verwandelt sich in das stabilere Endprodukt Pyruvat. Aus ADP entsteht ATP.

Enzym:

Dieser Schritt wird von der Pyruvatkinase katalysiert.

Ziel:

Ziele sind gleichermaßen die Gewinnung von ATP und die Überführung in Pyruvat, das von nun an verschiedene Wege im Stoffwechsel einschlagen kann.

Überblick

Jetzt hast du alle Schritte der Glykolyse einzeln kennengelernt! Hier ist eine Übersicht über alle Schritte:

Man kann alle Reaktionen der Glykolyse auch in einer einzigen Reaktionsgleichung zusammenfassen. Diese sieht so aus:

$\mathrm{Glucose}+2\mathrm{ADP}+2{\mathrm{NAD}}^{+}+2\mathrm{Phosphat}\to 2\mathrm{Pyruvat}+2\mathrm{ATP}+2\mathrm{NADH}+2{\mathrm{H}}^{+}+2{\mathrm{H}}_2\mathrm{O}$$\mathrm{Glucose}+2\mathrm{ADP}+2\mathrm{Phosphat}+2\hspace{0.17em}{\mathrm{NAD}}^{+}\to 2\mathrm{Pyruvat}+2\mathrm{ATP}+2\mathrm{NADH}+{\mathrm{H}}^{+}+2{\mathrm{H}}_2\mathrm{O}$

Funktion der Glykolyse im Stoffwechsel

Die Glykolyse ist eine von vielen Stoffwechselwegen des Körpers zur Energiegewinnung. Der Energiestoffwechsel ist allerdings keine Einbahnstraße ohne Abzweigungen und Abkürzungen. Je nach Zelle und Energiezustand können Substrate bzw. Produkte verschiedene Wege einschlagen. So auch das Pyruvat als Produkt der Glykolyse.

Anaerobe und aerobe Glykolyse

Klassischerweise kann man zwischen anaerober und aerober Glykolyse unterscheiden.

In den bisherigen Schritten der Glykolyse war kein Sauerstoff nötig. Die Unterscheidung ergibt sich erst später, nämlich beim weiteren Prozess des Pyruvats.

Anaerobe Glykolyse

Bei der anaeroben Glykolyse wird Pyruvat vom Enzym Lactatdehydrogenase (LDH) zu Lactat umgewandelt. Das ist vor allem in Zellen von Bedeutung, die keine Mitochondrien besitzen oder dauerhaft einem geringen Sauerstoffangebot ausgesetzt sind. Dazu zählen z. B. rote Blutkörperchen oder die Zellen des Nierenmarks. Aber auch in der Muskulatur bei Sauerstoffmangel entsteht Lactat.

Lactat kann z. B. in der Gluconeogenese zur erneuten Herstellung von Glucose dienen.

Aerobe Glykolyse

Für die aerobe Glykoloyse werden sowohl Sauerstoff als Mitochondrien benötigt. Pyruvat wird dafür zu Acetyl-CoA decarboxyliert und in den Citratzyklus eingespeist. Entstehende Reduktionsäquivalente (z. B. NADH), dienen in der Atmungskette schließlich der Generierung von ATP.

Energiebilanz der Glykolyse

Wie viel Energie als ATP durch die Glykolyse gebildet werden kann, hängt davon ab, ob die anaerobe oder die aerobe Glykolyse abläuft. Bei der Berechnung der Energiebilanz werden nämlich nicht nur die Reaktionen aus der Glykolyse selbst berücksichtigt, sondern auch nachfolgende Stoffwechselschritte, die Produkte der Glykolyse verwerten.

Energiebilanz der anaeroben Glykolyse

Die anaerobe Glykolyse liefert nicht besonders viel Energie, ist dafür aber schnell, weil nicht noch Citratzyklus und Atmungskette ablaufen müssen.

Im 1. Teil der Glykolyse werden 2 Mol ATP investiert. Anschließend, weil jeder Schritt doppelt abläuft, entstehen 4 Mol ATP. Das ergibt schließlich einen Gewinn von 2 Mol ATP.

Energiebilanz der aeroben Glykolyse

Bei der anaeroben Glykolyse schließt sich die Weiterverarbeitung des Pyruvats im Citratzyklus, sowie die Atmungskette an. Dadurch ist sie insgesamt im Vergleich eher langsam, bringt aber eine große Menge ATP.

Die ersten Reaktionen sind die gleichen wie bei der anaeroben Glykolyse, sodass also zunächst ein Gewinn von 2 Mol ATP in die Bilanz eingeht.

Durch die anschließenden Reaktionen entstehen schließlich allerdings sogar bis zu 32 Mol ATP.

Regulation der Glykolyse

In der Glykolyse wird vor allem die Aktivität der Enzyme reguliert, die irreversible Reaktionen katalysieren. Das sind:

• Hexokinase
• Phosphofructokinase-1
• Pyruvatkinase

All diese Enzyme können von verschiedenen anderen Molekülen des Stoffwechsels aktiviert oder gehemmt werden. Meist geschieht dies allosterisch.

Ein anderer Regulationsmechanismus besteht über die Wirkung verschiedener Hormone, wie Insulin oder Glucagon.

Jedes Enzym reagiert spezifisch auf andere Effektoren.

Regulation der Hexokinasen

In verschiedenen Geweben gibt es unterschiedliche Isoformen der Hexokinase. Die in der Leber vorliegende Variante wird Glucokinase genannt.

Hexokinase

Die Hexokinase wird einerseits von Glucose aktiviert und von Glucose-6-Phosphat inhibiert. Das heißt: Das Substrat der Reaktion selbst aktiviert das Enzym, das Produkt hemmt es. Diese Regulation läuft allosterisch ab.

Zusätzlich ist auch die Aktivität der Hexokinasen indirekt an die Hormone Insulin und Glucagon gekoppelt. Insulin wirkt aktivierend, da es auch den Glucose-Spiegel in der Zelle anhebt, Glucagon hingegen inhibierend.

Glucokinase

Die Glucokinase wird nicht per Endprodukthemmung durch Glucose-6-Phosphat gehemmt. Dafür spielen Hormone bei der Regulation eine wichtigere Rolle. Insulin steigert etwa die Transkription der Glucokinase im Zellkern, es wird also vermehrt synthetisiert.

Regulation der Phoshofructokinase-1

Die Phosphofructokinase-1 ist das wichtigste zu regulierende Enzym. Es wird von verschiedenen Syntheseprodukten des Energiestoffwechsels aktiviert oder inhibiert.

Als Faustregel gilt: Produkte, die einen ausreichend hohen Energievorrat der Zelle anzeigen, inhibieren das Enzym allosterisch. Dazu gehören:

• ATP (als Energiewährung)
• Citrat (bedeutet einen hohen Durchsatz im Citratzyklus)

Andersherum wird es von Indikatoren eines Energiemangels aktiviert. Vor allem handelt es sich um ADP, da es der Spaltung bzw. Verbrauch von ATP entsteht.

Es gibt noch einen weiteren wichtigen Regulator des Enzyms. Er ist vor allem in der Leber von Bedeutung: Ein kleiner Teil des Fructose-6-Phosphats wird nicht zu Fructose-1,6-Bisphosphat, sondern schlägt einen anderen Weg ein. Durch die Phosphofructokinase-2 wird es, besonders bei Anwesenheit von Insulin, unter ATP-Verbrauch zu Fructose-2,6-Bisphosphat phosphoryliert. Dieses Molekül aktiviert die Phosphofructokinase-1 allosterisch und wirkt sogar stärker als alle anderen Aktivatoren.

Durch Einfluss des Hormons Glucagon wird die Fructose-2,6-Bisphosphatase aktiviert, die Fructose-2,6-Bisphosphat wieder zu Fructose-6-Phosphat dephosphoryliert.

Hier siehst Du eine Übersicht zur Regulation der Phosphofructokinase-1:

Abbildung 13: Regulation der Phosphofructokinase-1.

Regulation der Pyruvatkinase

Die Pyruvatkinase wird nach einem ähnlichen Prinzip reguliert wie die Phosphofructokinase-1.

Gehemmt wird sie von Indikatoren für eine hohe Energieladung der Zelle:

• ATP
• Alanin (eine Aminosäure, die aus Pyruvat gebildet werden kann)
• Acetyl-CoA (entsteht u. a. aus Pyruvat und kann in den Citratzyklus eingespeist werden)
• Langkettige Fettsäuren (können ebenfalls zur Energiegewinnung genutzt werden)

Aktiviert wird die Pyruvatkinase hingegen von Fructose-1,6-Bisphosphat. Dabei handelt es sich um eine Feedforward-Stimulation.

Zusätzlich spielen wieder Hormone eine Rolle, und zwar primär bei der in der Leber vorhandenen Isoform der Pyruvatkinase. Dabei wirkt Insulin aktivierend und Glucagon inaktivierend.

Diese Grafik zeigt Dir die Regulation der Pyruvatkinase auf einen Blick:

Abbildung 14: Regulation der Pyruvatkinase

Störungen der Glykolyse

Insgesamt gibt es nur wenige Störungen der Glykolyse, die mit dem Leben vereinbar sind, denn es ist ein essenzieller Teil des Stoffwechsels. Ohne die Glykolyse können besonders unser Nervensystem und unsere roten Blutkörperchen nicht ausreichend oder gar nicht mit ATP versorgt werden.

Die existierenden Stoffwechselstörungen sind meist genetisch und betreffen Enzyme, die mit der Glykolyse in direktem Zusammenhang stehen. Ihre Folgen können schwerwiegend sein und unter anderem mit Muskelschwäche und Blutarmut einhergehen.

Ebenfalls gefährlich ist die Behinderung der Glykolyse von außen, z. B. durch Giftstoffe. Ein solcher Stoff ist auch Arsenat, eine Verbindung von Arsen. Strukturell hat es sehr große Ähnlichkeit zu Phosphat. So kann es im sechsten Schritt der Glykolyse statt anorganischem Phosphat mit Glycerinaldehyd-3-Phosphat reagieren. 1,3-Bisphosphoglycerat kann nicht mehr gebildet werden – die ATP-Gewinnung ist eingeschränkt.