TP53: Das TP53-Gen kodiert für das p53-Protein, das als Aufgabe 2)
Analyse der DNA-Schädigung und -Reparaturmechanismen
Untersuche die Mechanismen, durch die DNA beschädigt wird und wie zelluläre Prozesse Schäden erkennen und reparieren.
- Häufige DNA-Schädigungen: UV-Strahlung, ionisierende Strahlung, chemische Agenzien, reaktive Sauerstoffspezies.
- Reparaturmechanismen: Basenexzisionsreparatur (BER), Nukleotidexzisionsreparatur (NER), Homologe Rekombination (HR), Nicht-homologe End-zu-End-Verknüpfung (NHEJ).
- BER: Beseitigung kleiner Basenschäden.
- NER: Entfernung sperriger DNA-Addukte.
- HR und NHEJ: Reparatur von Doppelstrangbrüchen.
- Wichtige Enzyme: DNA-Polymerasen, Ligase, Endonukleasen.
- Schadenssensoren: ATM, ATR.
- Fehlerhafte Reparatur kann zu Mutationen und Krebs führen.
a)
1. Stelle Dir vor, eine Zelle wurde ultravioletter (UV) Strahlung ausgesetzt. Beschreibe den Mechanismus, durch den UV-Strahlung DNA-Schäden verursacht und diskutiere detailliert, welcher DNA-Reparaturmechanismus hauptsächlich involviert ist. Gehe dabei auf die beteiligten Enzyme ein und erkläre ihre Funktion.
Lösung:
1. Mechanismus der DNA-Schädigung durch UV-Strahlung und der involvierte Reparaturmechanismus
Wenn eine Zelle ultravioletter (UV) Strahlung ausgesetzt wird, kommt es zu spezifischen Schäden in der DNA. UV-Strahlung führt hauptsächlich zur Bildung von Pyrimidindimeren, insbesondere Thymindimeren, in der DNA-Doppelhelix. Diese Dimere entstehen, wenn zwei benachbarte Thymidinbasen kovalent miteinander verknüpft werden, was zu Verzerrungen in der DNA-Struktur führt und die normale Funktion der DNA behindert.
Mechanismus der DNA-Schädigung durch UV-Strahlung:
- UV-Strahlung führt zur Bildung von Cyclobutan-Pyrimidindimeren (CPDs) und 6-4-Photoprodukten, welche die Struktur der DNA verzerren.
- Die Verzerrung behindert die Replikation und Transkription der DNA.
Hauptsächlich involvierter DNA-Reparaturmechanismus: Nukleotidexzisionsreparatur (NER)
Der Hauptmechanismus, der von der Zelle verwendet wird, um diese Art von Schäden zu reparieren, ist die Nukleotidexzisionsreparatur (NER). Dieser Reparaturweg entfernt die durch UV-Strahlung verursachten sperrigen DNA-Schäden wie Pyrimidindimere. NER kann weiter in zwei Untertypen unterteilt werden: Global Genome NER (GG-NER) und Transcription-Coupled NER (TC-NER).
Schritte und beteiligte Enzyme der NER:
- Schadenserkennung: Die Proteine XPC-RAD23B und XPE erkennen die DNA-Schäden im GG-NER. Im TC-NER wird der Schaden durch das Stauen der RNA-Polymerase erkannt, und die Cockayne-Syndrom-Proteine CSA und CSB sind involviert.
- Entfernung des beschädigten Oligonukleotids: Das TFIIH-Komplex, das aus Helikasen (z.B. XPB und XPD) besteht, entwindet die DNA um den Schaden. Endonukleasen wie XPF und XPG schneiden den beschädigten DNA-Strang an spezifischen Stellen, um ein ca. 24-32 Nukleotide langes Oligonukleotid zu entfernen.
- Neusynthese des fehlenden Strangs: DNA-Polymerasen (z.B. DNA-Polymerase δ, ε oder κ) synthetisieren den neuen DNA-Strang, indem sie die komplementäre Basenpaarung nutzen.
- Ligation: Die DNA-Ligase I oder Ligase III verbindet den neu synthetisierten DNA-Strang mit dem bestehenden Strang, um die Integrität des DNA-Moleküls wiederherzustellen.
Zusammengefasst sind die wichtigsten Enzyme der NER bei der Reparatur von UV-induzierten DNA-Schäden: die Schadenserkennungsproteine (z.B. XPC-RAD23B), die Helikasen (XPB und XPD), die Endonukleasen (XPF und XPG), DNA-Polymerasen und die DNA-Ligase.
Eine fehlerhafte NER kann zu Mutationen führen, da die DNA-Schäden nicht korrekt repariert werden. Dies kann zur Entstehung von Krebs beitragen, wie beispielsweise bei Xeroderma pigmentosum, einer genetischen Erkrankung, bei der die NER-Mechanismen defekt sind und die betroffenen Personen extrem empfindlich auf UV-Strahlung reagieren.
b)
2. In einem Experiment durchläuft eine Zelllinie verschiedene Phasen der DNA-Reparatur nach ionisierender Strahlung, die Doppelstrangbrüche verursacht. Vergleiche und kontrastiere die homologe Rekombination (HR) und die nicht-homologe End-zu-End-Verknüpfung (NHEJ) bei der Reparatur dieser Brüche. Erläutere die Wahrscheinlichkeit von Fehlern in beiden Mechanismen und ihre potenziellen Folgen in Bezug auf Mutationen und Krebsentstehung.
Lösung:
2. Vergleich und Kontrast der homologen Rekombination (HR) und der nicht-homologen End-zu-End-Verknüpfung (NHEJ) bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen
Ionisierende Strahlung kann zu Doppelstrangbrüchen (DSB) in der DNA führen. Diese Schäden sind kritisch, da sie die Integrität des gesamten Genoms gefährden. Zwei Hauptmechanismen zur Reparatur von DSBs sind die homologe Rekombination (HR) und die nicht-homologe End-zu-End-Verknüpfung (NHEJ).
Homologe Rekombination (HR)
- Mechanismus: Die HR nutzt eine homologe DNA-Sequenz als Vorlage zur genauen Reparatur des Bruchs.
- Prozess:
- DSB-Erkennung und Endverarbeitung: MRN-Komplex (MRE11, RAD50, NBS1) erkennt den Bruch und rekrutiert andere Faktoren.
- Stranginvasion: RAD51 vermittelt die Invasion eines Einzelstrangs in eine homologe Schwesterchromatide, wodurch ein D-Loop gebildet wird.
- DNA-Synthese: Die DNA-Polymerase verlängert den invadierten Strang.
- Strangauflösung und Ligation: Der verlängerte Strang wird aufgelöst und mit der ursprünglichen DNA ligiert.
- Fehlerrate: Die HR ist sehr präzise und hat eine geringe Fehlerrate, da sie eine exakte Kopie der homologen Sequenz als Vorlage verwendet.
- Voraussetzungen: Die HR ist hauptsächlich in der S- und G2-Phase des Zellzyklus aktiv, wenn eine Schwesterchromatide als Vorlage vorhanden ist.
- Folgen: Da HR präzise ist, führt sie selten zu Mutationen, was das Risiko für Krebsentstehung minimiert.
Nicht-homologe End-zu-End-Verknüpfung (NHEJ)
- Mechanismus: Die NHEJ verbindet direkt die Enden der gebrochenen DNA ohne eine homologe Vorlage.
- Prozess:
- DSB-Erkennung: Ku70/Ku80-Heterodimer bindet an die gebrochenen Enden.
- Endverarbeitung: DNA-PKcs rekrutiert und aktiviert Artemis, die Enden weiter verarbeitet.
- Endverknüpfung: Die DNA-Ligase IV, unterstützt von XRCC4 und XLF, ligiert die Enden zusammen.
- Fehlerrate: Die NHEJ ist fehleranfälliger als HR, da sie keine homologe Vorlage verwendet und Nukleotide an den Enden verloren gehen oder fehlerhaft hinzugefügt werden können.
- Voraussetzungen: Die NHEJ kann in allen Phasen des Zellzyklus aktiviert werden. Sie ist besonders wichtig in der G1-Phase, wenn keine Schwesterchromatide als Vorlage zur Verfügung steht.
- Folgen: Wegen der erhöhten Fehlerrate kann NHEJ zu Mutationen führen, die das Risiko der Krebsentstehung erhöhen können.
Zusammenfassung:
HR und NHEJ sind beide essentielle Mechanismen zur Reparatur von DSBs, jedoch unterscheiden sie sich erheblich in Bezug auf Präzision und Fehlerrate. HR ist eine fehlerarme Methode, da sie eine homologe Vorlage verwendet, während NHEJ schneller ist, aber eine höhere Fehlerrate aufweist. Die Wahl des Reparaturmechanismus hängt stark vom Zellzyklusstadium und der Verfügbarkeit einer homologen Sequenz ab. Eine fehlerhafte Reparatur durch NHEJ kann zu Mutationen und Krebsentstehung führen, während HR das Genom stabiler hält.
Aufgabe 3)
Onkogene und Tumorsuppressorgene: Funktionen und FehlfunktionenOnkogene fördern Zellproliferation und Überleben, Tumorsuppressorgene hemmen Zellwachstum und fördern Apoptose.
- Onkogene entstehen durch Mutationen in Proto-Onkogenen.
- Beispiele für Onkogene: RAS, MYC.
- Tumorsuppressorgene wie TP53, RB1 kontrollieren Zellzyklus und DNA-Reparatur.
- Verlust oder Mutation von Tumorsuppressorgenen führt zu unkontrolliertem Zellwachstum.
- Onkogene wirken dominant, Tumorsuppressorgene meist rezessiv.
- Wichtige Signalwege: PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK/ERK.
a)
Erkläre den Mechanismus, durch den eine Mutation in einem Proto-Onkogen zur Entstehung eines Onkogens führt. Gehe dabei auf die Begriffe 'gain-of-function Mutation' und 'dominant wirkend' ein und erläutere, wie beispielsweise die K-RAS Mutation zur unkontrollierten Zellproliferation beiträgt.
Lösung:
Erklärung des Mechanismus zur Entstehung eines Onkogens durch Mutation eines Proto-Onkogens:
- Proto-Onkogene sind normale Gene, die essentielle Funktionen bei der Zellproliferation und dem Zellwachstum erfüllen.
- Eine gain-of-function Mutation (Funktionsgewinnmutation) in einem Proto-Onkogen führt dazu, dass das Gen überaktiv wird oder ständig aktiv bleibt.
- Im Fall einer gain-of-function Mutation wird das mutierte Proto-Onkogen zu einem Onkogen, welches die Zellproliferation und das Überleben der Zellen übermäßig fördert.
- Onkogene wirken dominant: Eine Mutation in nur einem Allel des Proto-Onkogens kann zur übermäßigen Förderung des Zellwachstums führen.
- Ein prominentes Beispiel ist die Mutation des K-RAS Gens:
- K-RAS ist ein Proto-Onkogen, das eine wichtige Rolle im RAS/RAF/MEK/ERK Signalweg spielt, welcher die Zellproliferation reguliert.
- Eine Mutation in K-RAS kann zu einer konstitutiven Aktivierung des RAS-Proteins führen, was bedeutet, dass RAS ständig in seiner aktiven Form (GTP-gebunden) vorliegt.
- Diese ständige Aktivierung von RAS führt zur dauerhaften Aktivierung nachgeschalteter Signalwege, wie RAF/MEK/ERK, was zu unkontrollierter Zellproliferation führt.
Zusammenfassung:Ein Proto-Onkogen verwandelt sich durch eine gain-of-function Mutation in ein Onkogen. Da Onkogene dominant wirken, reicht eine Mutation in einem Allel aus, um die Zellproliferation übermäßig zu fördern. Ein Beispiel ist die K-RAS Mutation, die zu unkontrollierter Zellproliferation führt, indem sie den RAS/RAF/MEK/ERK Signalweg dauerhaft aktiviert.b)
Beschreibe die Rolle des Tumorsuppressorgens TP53 im Zellzyklus und bei der DNA-Reparatur. Was passiert, wenn eine inaktive TP53-Mutation in einer Zelle auftritt? Beziehe Dich hierbei auf den Begriff 'loss-of-function Mutation' und erläutere, warum solche Mutationen rezessiv wirken.
Lösung:
Beschreibung der Rolle des Tumorsuppressorgens TP53:
- TP53, auch bekannt als Tumorsuppressor-Protein p53, spielt eine zentrale Rolle in der Überwachung und Regulation des Zellzyklus und der DNA-Reparatur.
- Im Falle von DNA-Schäden wird TP53 aktiviert und kann den Zellzyklus anhalten, um der Zelle Zeit zur Reparatur der DNA zu geben. Dies geschieht durch die Induktion von Zellzyklus-Arrest-Proteinen wie p21.
- Falls die DNA-Schäden irreparabel sind, kann TP53 auch Apoptose (programmierter Zelltod) initiieren, um die Vermehrung fehlerhafter Zellen zu verhindern.
- Durch diese Mechanismen hilft TP53, die genomische Stabilität zu bewahren und die Entstehung von Krebs zu verhindern.
Folgen einer inaktiven TP53-Mutation:- Eine loss-of-function Mutation in TP53 führt dazu, dass das Gen seine Funktion nicht mehr ausüben kann.
- Ohne die Schutzfunktion von TP53 kann die Zelle den Zellzyklus nicht effektiv anhalten, um DNA-Schäden zu reparieren. Dies führt zur Akkumulation von Mutationen und genetischen Instabilitäten.
- Darüber hinaus kann die Zelle aufgrund der inaktiven TP53 Mutation den programmierten Zelltod nicht einleiten, was das Überleben und die Vermehrung fehlerhafter Zellen ermöglicht.
- Da Tumorsuppressorgene wie TP53 oft rezessiv wirken, muss in der Regel beide Allele des Gens mutiert oder inaktiviert sein, um ihre Schutzfunktion komplett zu verlieren.
Zusammenfassung:Das Tumorsuppressorgen TP53 ist essentiell für die Kontrolle des Zellzyklus und die DNA-Reparatur. Eine loss-of-function Mutation in TP53 führt zu einer unzureichenden Überwachung der Zellteilung und erhöht die Wahrscheinlichkeit der Krebsentstehung. Da Tumorsuppressorgene rezessiv wirken, müssen beide Allele betroffen sein, um die Funktion vollständig zu verlieren.c)
Der PI3K/AKT-Signalweg spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Zellüberlebens. Erkläre detailliert die Schritte dieses Signalwegs und wie eine Mutation in einem seiner Schlüsselkomponenten zu Krebs führen kann. Welche mathematischen Modelle könnten benutzt werden, um diesen Signalweg zu simulieren und was wären die Hauptvariablen dieser Modelle?
Lösung:
Erklärung des PI3K/AKT-Signalwegs und dessen Rolle bei der Krebsentstehung:
- Der PI3K/AKT-Signalweg ist entscheidend für die Regulation des Zellüberlebens, des Wachstums und der Proliferation.
- Hier sind die Hauptschritte dieses Signalwegs:
- Aktivierung: Ein Wachstumsfaktor bindet an seinen Rezeptor-Tyrosin-Kinase (RTK) auf der Zelloberfläche.
- Phosphorylierung: Diese Bindung führt zur Aktivierung der RTK, die dann Phosphatgruppen an die intrazellulären Domänen anheftet.
- PI3K-Rekrutierung: Die phosphorylierenden RTKs rekrutieren und aktivieren die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K).
- Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphat (PIP3) Produktion: PI3K phosphoryliert Phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphat (PIP2) in der Zellmembran zu PIP3.
- Aktivierung von AKT: PIP3 dient als Andockstelle für verschiedene Proteine, darunter das Serin/Threonin-Kinase-Protein AKT (auch PKB genannt), welches durch PDK1 und mTORC2-Komplexe phosphoryliert und aktiviert wird.
- Signalweiterleitung: Aktiviertes AKT phosphoryliert eine Vielzahl von Substraten, die an Zellüberleben, -wachstum und -proliferation beteiligt sind, einschließlich mTOR, GSK-3β und BAD.
- Mutationen in Schlüsselkomponenten dieses Signalwegs können unkontrolliertes Zellwachstum und Krebs verursachen:
- PI3K-Mutation: Überaktive PI3K Mutation kann zu übermäßiger Produktion von PIP3 führen, was die kontinuierliche Aktivierung von AKT verursacht.
- PTEN-Verlust: PTEN ist ein Tumorsuppressorgen, das PIP3 zu PIP2 dephosphoryliert. Der Verlust oder die Inaktivierung von PTEN führt zur Akkumulation von PIP3 und daher zur unkontrollierten AKT-Aktivierung.
- AKT-Mutation: Aktivierende Mutationen in AKT selbst können zu ständiger AKT-Aktivität führen.
Mathematische Modelle zur Simulation des PI3K/AKT-Signalwegs:- Um den Signalweg zu simulieren, können verschiedene mathematische Modelle verwendet werden, darunter:
- Deterministische Modelle: Differentialgleichungen zur Darstellung der Kinetik der Signalweg-Komponenten basierend auf Gesetzmäßigkeiten der Massenwirkung.
- Stochastische Modelle: Stochastische Differentialgleichungen oder Monte-Carlo-Simulationen zur Erfassung der inhärenten Zufälligkeit in der Signalweiterleitung auf molekularer Ebene.
- Hauptvariablen dieser Modelle umfassen:
- Wachstumsfaktor-Konzentration (G): Einfluss der äußeren Stimuli.
- Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Aktivierung (R): Phosphorylierungszustand der Rezeptoren.
- PI3K-Aktivität (P): Aktivierungsgeschwindigkeit und -konzentration der PI3K.
- PIP3-Konzentration (S): Produktionsrate und Konzentration von PIP3 in der Membran.
- AKT-Aktivierung (A): Phosphorylierungszustand und Aktivität des AKT.
- Phosphatase-Aktivität (Q), z.B. PTEN: Dephosphorylierungsrate von PIP3 zu PIP2.
d)
Vergleiche die Funktionsweise der RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwege in gesunden Zellen und in Krebszellen. Zeichne ein Diagramm dieser Signalwege und integriere in einen Flussdiagramm die Effekte, die durch Mutationen in diesen Wegen verursacht werden. Welche Therapieansätze könnten verwendet werden, um diese mutierten Signalwege in Krebszellen zu hemmen?
Lösung:
Vergleich der RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwege in gesunden Zellen und Krebszellen:
- In gesunden Zellen dient der RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg der sorgfältigen Regulation von Zellproliferation, Zellwachstum und Überleben.
- Ein Wachstumsfaktor bindet an seinen Rezeptor-Tyrosin-Kinase (RTK) auf der Zelloberfläche, was zu dessen Aktivierung führt.
- Dies aktiviert anschließend RAS, ein kleines GTPase-Protein.
- Aktiviertes RAS rekrutiert und aktiviert RAF, eine Serin/Threonin-Kinase.
- RAF phosphoryliert und aktiviert MEK, eine Dual-Spezifitäts-Kinase.
- MEK phosphoryliert und aktiviert ERK, eine weitere Kinase, die dann verschiedene zelluläre Substrate reguliert, um Zellproliferation und -überleben zu fördern.
- In Krebszellen sind Mutationen in den Schlüsselkomponenten dieses Signalwegs häufig und führen zu dessen ständiger oder übermäßiger Aktivierung:
- RAS-Mutation: Aktivierende RAS-Mutationen führen zur ständigen Aktivierung von RAS, unabhängig von Wachstumsfaktoren.
- RAF-Mutation: Mutationen wie B-RAF V600E verursachen eine konstitutive Aktivierung von RAF.
- MEK/ERK-Aktivierung: Konsequente Aktivierung nachgeschalteter Kinasen wie MEK und ERK führt zu unkontrollierter Zellproliferation und Überleben.
Diagramm des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs:
Flussdiagramm:- Gesunder Zellen:
- Wachstumsfaktor ↔ RTK → RAS (GTP) → RAF → MEK → ERK → Zellproliferation und Überleben
- Krebszellen (mit Mutationen):
- RAS* (mutiert, ständig aktiv) → RAF → MEK → ERK → Unkontrollierte Zellproliferation und Überleben
- RAF* (mutiert, ständig aktiv) → MEK → ERK → Unkontrollierte Zellproliferation und Überleben
- MEK / ERK (konstitutiv aktiviert) → Unkontrollierte Zellproliferation und Überleben
Therapieansätze zur Hemmung der mutierten Signalwege in Krebszellen:- RAS-Inhibitoren: Direkte Hemmung von mutiertem RAS (schwierig aufgrund der strukturellen Eigenschaften von RAS).
- RAF-Inhibitoren: Inhibitoren wie Vemurafenib, die spezifisch die mutierte BRAF V600E hemmen.
- MEK-Inhibitoren: Medikamente wie Trametinib, die MEK spezifisch hemmen und so die Aktivität von ERK reduzieren.
- ERK-Inhibitoren: Direkte Inhibitoren von ERK, um die nachgeschalteten Wirkungen zu verhindern.
- Kombinationstherapie: Kombinationen von Inhibitoren unterschiedlicher Signalwegskomponenten, um Resistenzen zu umgehen und stärker synergistische Effekte zu erzielen.
Aufgabe 4)
- Signaltransduktionswege sind Schlüsselfaktoren in der Regulierung des Zellverhaltens. Mutationen in Genen, die diese Wege regulieren, können die Krebsentwicklung fördern. Ein grundlegendes Verständnis von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen ist dabei entscheidend.
- Signaltransduktion bezieht sich auf die Übertragung von Signalen von der Zelloberfläche in den Zellkern. Diese Signale können Gene aktivieren oder deaktivieren und so das Zellverhalten beeinflussen.
- Onkogene sind Gene, deren mutierte oder überexprimierte Formen zur Krebsentstehung beitragen, indem sie Signalwege aktivieren (z.B. RAS, RAF, PI3K/AKT).
- Tumorsuppressorgene hingegen hemmen Signalwege; Mutationen in diesen Genen können zur unkontrollierten Zellteilung führen (z.B. p53, PTEN).
- Therapieansätze in der Onkologie beinhalten zielgerichtete Inhibitoren, die spezifische Signalwege blockieren, wie zum Beispiel Tyrosinkinase-Inhibitoren.
a)
Erkläre den Mechanismus der Signaltransduktion von der Zellmembran zum Zellkern unter Nutzung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs. Gehe dabei auf die einzelnen Schritte und die beteiligten Moleküle ein.
Lösung:
Der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg ist ein gut charakterisierter Signaltransduktionsweg, der eine Kaskade von Ereignissen darstellt. Diese Kaskade führt von der Zelloberfläche bis in den Zellkern, um dort spezifische Gene zu aktivieren und somit das Zellverhalten zu beeinflussen.
- Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivierung: Der Signalweg beginnt an der Zellmembran, wo ein Wachstumsfaktor (z.B. EGF - Epidermal Growth Factor) an seinen spezifischen Rezeptor-Tyrosinkinase (z.B. EGFR - Epidermal Growth Factor Receptor) bindet. Dies führt zur Dimerisierung (Verbindung zweier Rezeptoren) und zur Autophosphorylierung der Tyrosinreste im intrazellulären Teil des Rezeptors.
- Aktivierung von RAS: Die phosphorylierten Tyrosinreste dienen als Dockingstellen für Adapterproteine wie Grb2. Grb2 rekrutiert daraufhin das Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor (GEF) Sos, welches das inaktive GDP-gebundene RAS in seine aktive GTP-gebundene Form überführt.
- Aktivierung von RAF: Das aktivierte RAS-GTP interagiert mit der RAF-Kinase (meistens B-RAF), was zu deren Aktivierung führt. RAF ist dabei eine Serin/Threonin-Protein-Kinase.
- Aktivierung von MEK: Die aktivierte RAF-Kinase phosphoryliert und aktiviert die dual-spezifische Kinase MEK (MEK1/2).
- Aktivierung von ERK: MEK phosphoryliert und aktiviert daraufhin ERK (ERK1/2), eine weitere Serin/Threonin-Protein-Kinase.
- Translokation in den Zellkern: Das aktivierte ERK transloziert in den Zellkern, wo es spezifische Transkriptionsfaktoren (z.B. Elk-1) phosphoryliert. Diese aktivierten Transkriptionsfaktoren binden an DNA und regulieren die Transkription von Genen, die an Zellproliferation und Differenzierung beteiligt sind.
Zusammengefasst führt die Aktivierung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs zu einer Kette von Phosphorylierungen und Aktivierungen, welche letztlich die Genexpression im Zellkern reguliert und somit das Zellverhalten beeinflusst.
c)
Beschreibe den Einfluss einer Mutation im Tumorsuppressorgen PTEN auf den PI3K/AKT-Signalweg und wie dies zur Tumorentstehung beitragen kann. Gehe dabei auf die Rolle von PTEN bei der Regulierung dieses Signalwegs ein.
Lösung:
Der PI3K/AKT-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Zellwachstum, Zellproliferation und Zellüberleben. PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) ist ein Tumorsuppressorgen, dessen Proteinprodukt als negativer Regulator dieses Signalwegs fungiert.
Rolle von PTEN im PI3K/AKT-Signalweg:
- PTEN ist eine Lipidphosphatase, die das Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3) dephosphoryliert und somit in Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) umwandelt.
- PIP3 ist ein zweites Botenmolekül, das bei der Aktivierung durch Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) entsteht. Es dient als Ankerpunkt für die Rekrutierung und Aktivierung von AKT (auch bekannt als Protein Kinase B).
- Indem PTEN PIP3 in PIP2 umwandelt, reduziert es die Menge an PIP3 in der Zellmembran und verhindert so die Rekrutierung und Aktivierung von AKT.
- Aktiviertes AKT fördert Zellüberleben, Zellwachstum und Zellproliferation durch Phosphorylierung einer Vielzahl von Substraten, die an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt sind.
Einfluss einer Mutation im Tumorsuppressorgen PTEN:
- Mutationen im PTEN-Gen führen oft zu einem Funktionsverlust des PTEN-Proteins. Das bedeutet, dass PTEN nicht mehr in der Lage ist, PIP3 in PIP2 umzuwandeln.
- Als Ergebnis steigt die Menge an PIP3 in der Zellmembran an, was zu einer kontinuierlichen Aktivierung von AKT führt.
- Die konstante Aktivierung von AKT fördert unkontrolliertes Zellwachstum und Überleben, was zur Entstehung und Entwicklung von Tumoren beiträgt.
- Dieser Prozess kann zur unkontrollierten Zellteilung, zur Hemmung der Apoptose (programmierter Zelltod) und zu anderen pro-onkogenen Aktivitäten führen.
- Da PTEN in vielen Krebsarten mutiert oder inaktiviert ist, wird es als ein häufiges Ziel in der Krebsforschung und -therapie betrachtet. Die Wiederherstellung der PTEN-Funktion oder die Hemmung des PI3K/AKT-Signalwegs sind potenzielle therapeutische Ansätze.
Zusammenfassend spielen Mutationen im Tumorsuppressorgen PTEN eine entscheidende Rolle bei der Deregulierung des PI3K/AKT-Signalwegs und tragen somit zur Tumorentstehung bei, indem sie das Zellwachstum und die Zellproliferation unkontrolliert fördern.
d)
Diskutiere den Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Krebstherapie. Gehe dabei auf die spezifische Hemmung von Signalwegen ein und erkläre, warum diese Therapieansätze in der Onkologie effektiv sein können. Nutze dabei Beispiele aus der Praxis.
Lösung:
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sind eine spezialisierte Klasse von Medikamenten, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, um spezifische Signalwege zu blockieren, die für das Wachstum und Überleben von Krebszellen essentiell sind. Tyrosinkinasen sind Enzyme, die Phosphatgruppen auf Tyrosinreste von Proteinen übertragen und somit viele Signale innerhalb der Zelle regulieren. Mutationen oder Überexpression von Tyrosinkinasen können zu unkontrollierter Zellteilung und Tumorwachstum führen.
Wirkmechanismus von Tyrosinkinase-Inhibitoren:
- TKIs binden an die ATP-Bindungsstelle der Tyrosinkinasen und verhindern somit die Übertragung von Phosphatgruppen auf ihre Substrate. Dies unterbricht die Signalweiterleitung innerhalb des Signalwegs.
- Durch diese Blockade wird die Aktivierung von nachgeschalteten Signalproteinen verhindert, was zu einer Hemmung des Zellwachstums, der Zellproliferation und der Zellüberlebenssignale führt.
- Ein weiterer Mechanismus einiger TKIs ist die Verhinderung der Dimerisierung von Rezeptor-Tyrosinkinasen, was ebenfalls zur Inaktivierung des Signalwegs führt.
Beispiele aus der Praxis:
- Imatinib (Gleevec): Imatinib ist ein TKI, der spezifisch die BCR-ABL Tyrosinkinase hemmt, welche durch eine Fusionsmutation bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) entsteht. Die Hemmung von BCR-ABL führt zu einer signifikanten Reduktion der Krebszellproliferation und hat die Therapie von CML revolutioniert.
- Erlotinib (Tarceva) und Gefitinib (Iressa): Diese TKIs zielen auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und werden zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) eingesetzt. Mutationen im EGFR-Gen können zu einer Überaktivierung des Signalwegs führen, was Erlotinib und Gefitinib durch die Hemmung dieser Kinase unterbinden.
- Sunitinib (Sutent) und Sorafenib (Nexavar): Diese Multi-Kinase-Inhibitoren zielen auf mehrere Tyrosinkinasen, darunter VEGFR, PDGFR und c-Kit, und werden zur Behandlung von Nierenzellkarzinom und Leberkrebs eingesetzt. Diese TKIs verhindern die Tumorangiogenese (Bildung neuer Blutgefäße), die erforderlich ist, um den Tumor mit Nährstoffen zu versorgen.
Effektivität der Tyrosinkinase-Inhibitoren:
- Die gezielte Hemmung spezifischer Signalwege reduziert die Nebenwirkungen, die bei herkömmlichen Chemotherapien auftreten, da TKIs spezifisch für Krebszellen sind, die aufgrund von Mutationen oder Überexpression von Tyrosinkinasen abhängen.
- TKIs können in Fällen, in denen es spezifische genetische Mutationen gibt, die zu einer Überaktivierung von Tyrosinkinasen führen, sehr effektiv sein.
- Die Personalisierung der Therapie basierend auf den genetischen Profilen der Tumoren ermöglicht es, die Behandlung auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten zuzuschneiden.
Zusammenfassend kann der Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Onkologie durch die spezifische Hemmung von Signalwegen dazu beitragen, das Wachstum und Überleben von Krebszellen gezielt zu stoppen, was zu einer effektiveren und verträglicheren Krebstherapie führen kann.
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