Molekulare Onkologie (Wahl Medizische Biologie) - Exam.pdf

Aufgabe 1)

Krebszellen unterliegen vielfältigen genetischen und epigenetischen Veränderungen, welche zur Tumorgenese und Tumorprogression beitragen. Diese Veränderungen umfassen Mutationen, chromosomale Umlagerungen, Amplifikationen und Deletionen sowie epigenetische Modifikationen wie DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und die Wirkung nicht-kodierender RNAs. Diese genetischen und epigenetischen Modifikationen beeinflussen die Funktion von Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen. Während Mutationen zu einer dauerhaften Aktivierung von Onkogenen oder einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen führen können, bieten Änderungen im Methylierungsmuster diagnostische und prognostische Potenziale. Zudem wird das kombinierte Wissen über diese Veränderungen genutzt, um maßgeschneiderte Therapien für Krebspatienten zu entwickeln.

a)

Beschreibe detailliert, wie Mutationen in Protoonkogenen zur Krebsentstehung führen können. Gehe dabei besonders auf den Mechanismus der dauerhaften Aktivierung ein und nenne Beispiele für Protoonkogene, die durch solche Mutationen zu Onkogenen werden.

Lösung:

Wie Mutationen in Protoonkogenen zur Krebsentstehung führen können:

• Protoonkogene sind Gene, die im normalen Zellwachstum und in der Zellteilung eine entscheidende Rolle spielen. Sie kodieren für Proteine, die die Zellproliferation, das Zellwachstum und die Differenzierung regulieren.
• Wenn Protoonkogene mutieren, können sie sich in Onkogene verwandeln. Diese Mutation führt oft zu einer dauerhaften oder unregulierten Aktivierung des Protoonkogens, was das Zellwachstum und die Zellteilung außer Kontrolle geraten lässt.
Mechanismus der dauerhaften Aktivierung:
• Missense-Mutationen: Einzelne Basenpaare in der DNA-Sequenz werden verändert, was zur Produktion eines Proteins führt, das ständig aktiv ist, auch ohne externe Signale.
• Genamplifikation: Das Protoonkogen wird vervielfältigt, was zu einer Überproduktion des kodierten Proteins führt. Diese Überproduktion kann das Gleichgewicht der Zellregulation stören.
• Chromosomale Umlagerungen: Das Protoonkogen kann an eine neue Stelle im Genom verlagert werden, wo es unter die Kontrolle eines sehr aktiven Promotors gerät, was zur Überexpression des Gens führt.
Beispiele für Protoonkogene, die durch Mutationen zu Onkogenen werden:
• Ras: Das Ras-Gen kodiert für ein GTPase-Protein, das Signale für Zellwachstum und Zellteilung weiterleitet. Mutationen im Ras-Gen, die es ständig aktiv machen, sind in vielen Krebsarten zu finden.
• HER2/neu (ERBB2): Dies ist ein Rezeptortyrosinkinase-Gen, das bei einigen Brustkrebsarten amplifiziert oder mutiert ist, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation führt.
• Myc: Das Myc-Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der die Expression zahlreicher Gene fördert. Genamplifikationen oder Translokationen, die Myc betreffen, führen zu einer übermäßigen Zellproliferation und sind in vielen Tumorarten zu finden.

Diese Mechanismen und Beispiele verdeutlichen, wie genetische Veränderungen in Protoonkogenen zu deren unregulierter Aktivierung und letztlich zur Krebsentstehung führen können.

b)

Erkläre, wie epigenetische Modifikationen wie DNA-Methylierung und Histonmodifikationen die Genexpression in Krebszellen beeinflussen können. Diskutiere, wie diese epigenetischen Marker zur Krebserkennung und Prognose herangezogen werden können. Gehe dabei auf konkrete Beispiele ein und beschreibe mögliche Anwendungen in der klinischen Praxis.

Lösung:

Wie epigenetische Modifikationen die Genexpression in Krebszellen beeinflussen können:

• Epigenetische Modifikationen sind Veränderungen an der DNA oder den Histonen, die die Genexpression beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz selbst zu verändern.
• Diese Modifikationen umfassen hauptsächlich DNA-Methylierung und Histonmodifikationen.

DNA-Methylierung:

• DNA-Methylierung ist der Prozess, bei dem Methylgruppen (-CH₃) an die DNA, normalerweise an Cytosin-Basen in CpG-Dinukleotiden, angefügt werden.
• Hohe Methylierungslevel in Promoterregionen führen in der Regel zur Gen-Silencing, weil die Transkriptionsfaktoren nicht mehr an die DNA binden können.

Histonmodifikationen:

• Histonmodifikationen umfassen das Anhängen von chemischen Gruppen an die Histonproteine, um die DNA herumgewickelt ist. Diese Modifikationen können Methylierung, Acetylierung, Phosphorylierung und Ubiquitinierung beinhalten.
• Acetylierung von Histonen führt in der Regel zu einer Lockerung der Chromatinstruktur und erhöht die Genexpression, weil die DNA zugänglicher für Transkriptionsfaktoren wird.
• Methylierung von Histonen kann sowohl die Genexpression aktivieren als auch hemmen, abhängig davon, an welchen Aminosäure-Resten die Methylgruppen angebracht werden.

Einfluss auf Krebszellen:

• In Krebszellen sind oft Tumorsuppressorgene hypermethyliert und somit inaktiviert, während Protoonkogene hypomethyliert und somit aktiviert sein können.
• Histonmodifikationen können die Chromatinstruktur so verändern, dass Tumorsuppressorgene stummgeschaltet und Onkogene aktiviert werden.

Epigenetische Marker zur Krebserkennung und Prognose:

• Epigenetische Marker wie spezifische Methylierungsmuster oder Histonmodifikationen können zur Früherkennung von Krebs verwendet werden.
• Biomarker können durch Flüssigbiopsien (Bluttests) oder Gewebeproben identifiziert werden.

Konkrete Beispiele und Anwendungen in der klinischen Praxis:

• MLH1: Hypermethylierung des MLH1-Gens ist bei verschiedenen Krebsarten wie Colorectalkarzinomen zu beobachten und kann als diagnostischer Marker dienen.
• BRCA1: Hypermethylierung von BRCA1 ist in Brust- und Eierstockkrebs häufig und kann helfen, das Risikoprofil von Patienten zu bestimmen.
• MGMT: Die Methylierung des MGMT-Promotors in Gliomen ist ein prognostischer Marker und beeinflusst das Ansprechen auf Alkylanzien (Chemotherapie).

Mögliche Anwendungen in der klinischen Praxis:

• Diagnostik: Die Analyse von Methylierungsmustern in Tumorgewebe kann zur genauen Diagnose und Klassifikation von Krebsarten beitragen.
• Prognose: Bestimmte epigenetische Veränderungen können helfen, den Krankheitsverlauf vorherzusagen und die Überlebenswahrscheinlichkeit einzuschätzen.
• Therapieauswahl: Epigenetische Marker können helfen, gezielte Therapien auszuwählen, die für bestimmte genetische oder epigenetische Profile am effektivsten sind.

Diese Beispiele zeigen, wie essenziell das Verständnis von epigenetischen Modifikationen für die Diagnose, Prognose und Therapie von Krebserkrankungen ist.

Aufgabe 2)

Proto-Onkogene kodieren Proteine, die Zellwachstum und Differenzierung regulieren; Mutationen verwandeln sie in Onkogene, die unkontrolliertes Zellwachstum fördern können.

• Proto-Onkogene: normale Gene, regulieren Zellwachstum und Differenzierung.
• Onkogene: mutierte Proto-Onkogene, führen zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs.
• Mutationsarten: Punktmutation, Genamplifikation, Chromosomentranslokation.
• Beispiele für Onkogene: Ras, Myc, HER2.
• Mechanismus: Gain-of-function-Mutationen.

a)

Beschreiben und erklären die mechanistischen Unterschiede zwischen einer Proto-Onkogen-Mutation durch Punktmutation und durch Chromosomentranslokation. Diskutieren mögliche Auswirkungen auf die Funktion der kodierten Proteine und die resultierenden phänotypischen Veränderungen. Nutzen Sie spezifische Beispiele, wie Ras und Myc, um Ihre Erklärung zu untermauern.

Lösung:

Proto-Onkogene spielen eine essentielle Rolle bei der Regulierung des Zellwachstums und der Differenzierung. Mutationen in diesen Genen können jedoch zu unkontrolliertem Zellwachstum führen und Krebs verursachen. Hier sind die mechanistischen Unterschiede zwischen einer Proto-Onkogen-Mutation durch Punktmutation und durch Chromosomentranslokation, sowie deren Auswirkungen:

Punktmutation:

• Mechanismus: Eine Punktmutation ist eine einzelne Nukleotidänderung in der DNA-Sequenz eines Proto-Onkogens. Diese Mutation kann zu einer veränderten oder überaktiven Proteinfunktion führen.
• Auswirkungen: Die Mutation kann das kodierte Protein stabiler machen oder seine intrinsische Aktivität erhöhen, was zu unkontrolliertem Zellwachstum führen kann. Zum Beispiel, das Ras-Proto-Onkogen, wenn es eine Punktmutation erfährt, kann ein Ras-Protein produzieren, das ständig aktiv ist und Zellteilung signalisiert, ohne dass Wachstumsfaktoren benötigt werden.

Chromosomentranslokation:

• Mechanismus: Eine Chromosomentranslokation ist eine strukturelle Veränderung, bei der ein Teil eines Chromosoms abbricht und sich an ein anderes Chromosom anlagert. Dies kann dazu führen, dass Proto-Onkogene unter die Kontrolle neuer, oft stärkerer Promotoren gelangen oder mit anderen Genen fusionieren.
• Auswirkungen: Translokationen können zur Überexpression von Onkogenen oder zur Bildung von Fusionsproteinen mit neuen, krebsfördernden Eigenschaften führen. Ein Beispiel ist das Myc-Proto-Onkogen, das bei Burkitt-Lymphom häufig transloziert wird. Diese Translokation führt zu einer Überexpression von Myc, was unkontrolliertes Zellwachstum fördert.

Zusammenfassung:

• Punktmutationen und Chromosomentranslokationen sind zwei verschiedene Mechanismen, durch die Proto-Onkogene zu Onkogenen werden.
• Punktmutationen führen in der Regel zu einer Hyperaktivität des kodierten Proteins, während Chromosomentranslokationen häufig zu einer Überexpression des Onkogens oder zur Bildung von Fusionsproteinen führen.
• Beispiele wie Ras und Myc verdeutlichen, wie diese Mechanismen grundlegende Veränderungen in der Zellfunktion und im Zellwachstum verursachen können, was letztendlich zu Krebs führt.

b)

Betrachten folgende mathematische Modellierung der Zellproliferation:

Das Wachstum einer Zellpopulation kann durch die Gleichung beschrieben werden: \[ N(t) = N_0 \times e^{kt} \]

• N(t) ist die Anzahl der Zellen zur Zeit t.
• N_0 ist die ursprüngliche Zellanzahl.
• k ist die konstante Wachstumsrate.

Angenommen, eine Aktivierung von HER2 durch Genamplifikation führt zu einer 4-fachen Erhöhung der Wachstumsrate k. Berechnen und vergleichen das Zellwachstum über einen Zeitraum von 24 Stunden zunächst für die normale Wachstumsrate \(k = 0.1 \) und dann für die durch die Genamplifikation erhöhte Wachstumsrate \(k' = 0.4 \). Gehen von einer ursprünglichen Zellanzahl \(N_0 = 10^3\) aus.

Lösung:

Um das Zellwachstum über einen Zeitraum von 24 Stunden sowohl für die normale Wachstumsrate als auch für die durch Genamplifikation von HER2 erhöhte Wachstumsrate zu berechnen, verwenden wir die Formel:

\[ N(t) = N_0 \times e^{kt} \]

• \[N(t)\] ist die Anzahl der Zellen zur Zeit \[t\].
• \[N_0\] ist die ursprüngliche Zellanzahl.
• \[k\] ist die konstante Wachstumsrate.
• Die normale Wachstumsrate ist \[k = 0.1\].
• Die durch Genamplifikation erhöhte Wachstumsrate ist \[k' = 0.4\].
• Die ursprüngliche Zellanzahl ist \[N_0 = 10^3\].

1. Normale Wachstumsrate \(k = 0.1\)

Setze \(k = 0.1\), \(t = 24\) Stunden und \(N_0 = 1000\) in die Gleichung ein:

\[N(t) = 1000 \times e^{0.1 \times 24}\]

Berechne den Exponenten:

\[0.1 \times 24 = 2.4\]

Nun berechne den Wert von \(e^{2.4}\):

\[e^{2.4} \approx 11.0232\]

Berechne die Zellanzahl nach 24 Stunden:

\[N(24) = 1000 \times 11.0232 = 11023.2\]

Also, bei der normalen Wachstumsrate beträgt die Zellanzahl nach 24 Stunden etwa 11023 Zellen.

2. Erhöhte Wachstumsrate durch Genamplifikation \(k' = 0.4\)

Setze \(k' = 0.4\), \(t = 24\) Stunden und \(N_0 = 1000\) in die Gleichung ein:

\[N(t) = 1000 \times e^{0.4 \times 24}\]

Berechne den Exponenten:

\[0.4 \times 24 = 9.6\]

Nun berechne den Wert von \(e^{9.6}\):

\[e^{9.6} \approx 14731.391\]

Berechne die Zellanzahl nach 24 Stunden:

\[N(24) = 1000 \times 14731.391 = 14731391\]

Also, bei der durch Genamplifikation erhöhten Wachstumsrate beträgt die Zellanzahl nach 24 Stunden etwa 14.7 Millionen Zellen.

Vergleich:

• Die normale Wachstumsrate führt zu etwa 11023 Zellen nach 24 Stunden.
• Die erhöhte Wachstumsrate durch Genamplifikation von HER2 führt zu etwa 14.7 Millionen Zellen nach 24 Stunden.

Diese enormen Unterschiede zeigen, wie stark eine Erhöhung der Wachstumsrate durch Genamplifikation das Zellwachstum beschleunigen kann, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und potenziell zu Krebs führen kann.

Aufgabe 3)

Tumorsuppressorgene spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus, der DNA-Reparatur und der Apoptose. Durch Mutationen können sie ihre Funktion verlieren, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und letztlich zur Krebsentstehung führen kann. Bekanntlich sind diese Mutationen meist rezessiv und betreffen beide Allele eines Gens. Ein klassisches Beispiel ist die Knudson-Hypothese, das Zwei-Hit-Modell, welches erklärt, wie Mutationen in Tumorsuppressorgenen die tumorbildende Wirkung entfalten.

a)

Krebsgenetik: Stelle das Konzept der Knudson-Hypothese anhand eines Beispiels dar. Nimm an, ein Patient hat ein erbliches Retinoblastom aufgrund einer Mutation im RB1-Gen. Beschreibe den Mechanismus der Zwei-Hit-Theorie und erläutere, warum Mutationen in beiden Allelen eines Tumor-Suppressor-Gens notwendig sind, um einen Tumor zu entwickeln.

Lösung:

Krebsgenetik:

Die Knudson-Hypothese, auch bekannt als Zwei-Hit-Modell, wurde von Alfred G. Knudson entwickelt und erklärt, wie Mutationen in Tumorsuppressorgenen zur Tumorbildung führen können. Diese Theorie besagt, dass für die Entstehung eines Tumors in einem Tumorsuppressorgen zwei unabhängige genetische 'Treffer' oder Mutationen notwendig sind. Bei erblichen Krebsarten ist ein Allel des Tumorsuppressorgens bereits mutiert vererbt, und nur ein weiterer 'Treffer' ist erforderlich, damit der Tumor entstehen kann.

Ein klassisches Beispiel hierfür ist das Retinoblastom, ein seltener Augen-Tumor im Kindesalter, der mit dem RB1-Gen assoziiert ist.

• Erster Hit: Bei Patienten mit erblichem Retinoblastom liegt bereits eine angeborene Mutation in einem Allel des RB1-Gens vor. Diese Mutation wird von einem Elternteil vererbt und befindet sich in allen Zellen des Körpers des Patienten.
• Zweiter Hit: Für die Tumorentstehung ist eine zweite Mutation im zweiten Allel des RB1-Gens notwendig. Diese Mutation tritt sporadisch in einer retinalen Zelle auf. Da diese Zelle nun keine funktionellen RB1-Proteine mehr produziert, kann sie sich unkontrolliert teilen und zu einem Tumor heranwachsen.

Der Mechanismus der Zwei-Hit-Theorie verdeutlicht, warum in Tumorsuppressorgenen beide Allele mutiert sein müssen, um die Tumorentstehung auszulösen. Tumorsuppressorgene sind normalerweise für die Regulierung des Zellzyklus, DNA-Reparatur und Apoptose verantwortlich. Wenn nur ein Allel mutiert ist, kann das zweite, intakte Allel oft genug funktionelle Proteine für die normale Zellfunktion produzieren. Erst wenn beide Allele ihre Funktion verlieren, kommt es zu Kontrollverlust im Zellzyklus und fehlerhaften Reparaturprozessen, was schließlich zur unkontrollierten Zellproliferation und Tumorbildung führt.

Zusammengefasst erfordert das Zwei-Hit-Modell für die Tumorentstehung zwei unabhängige genetische Mutationen in Tumorsuppressorgenen. Bei erblichen Fällen, wie dem Retinoblastom, ist ein Allel bereits mutiert, und ein weiterer 'Treffer' führt zur Tumorbildung.

b)

Mathematische Modellierung des Risikos: Angenommen, die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Mutation in einem Allel des RB1-Gens ist 1 auf eine Million Zellteilungen. Berechne die Wahrscheinlichkeit, dass in einer einzigen Zelle beide Allele unabhängig voneinander mutiert sind. Wie lässt sich dieses Risiko in Bezug auf die Entwicklung eines Tumors interpretieren?

Lösung:

Mathematische Modellierung des Risikos:

Lass uns die Wahrscheinlichkeit berechnen, dass in einer einzigen Zelle beide Allele des RB1-Gens unabhängig voneinander mutiert sind, und die Bedeutung dieses Risikos in Bezug auf die Tumorentwicklung interpretieren.

Berechnung der Wahrscheinlichkeit

• Gegeben: Die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Mutation in einem Allel des RB1-Gens beträgt 1 auf eine Million Zellteilungen. Dies bedeutet, dass \(P(A_1) = \frac{1}{10^6}\).
• Da die Mutationen unabhängig voneinander auftreten, multiplizieren wir die Wahrscheinlichkeiten der beiden Ereignisse:

\[ P(\text{beide Mutationen}) = P(A_1) \times P(A_2) = \left(\frac{1}{10^6}\right) \times \left(\frac{1}{10^6}\right) = \frac{1}{10^{12}} \]

Das bedeutet, die Wahrscheinlichkeit, dass in einer einzigen Zelle beide Allele des RB1-Gens unabhängig voneinander mutiert sind, beträgt \( \frac{1}{10^{12}} \) oder 1 auf eine Billion Zellteilungen.

Interpretation des Risikos in Bezug auf die Tumorentwicklung

Diese extrem geringe Wahrscheinlichkeit verdeutlicht, wie selten es ist, dass beide Allele des RB1-Gens durch spontane Mutationen in einer einzigen Zelle mutiert sind. Betrachten wir nun zwei Szenarien:

• Szenario 1: Spontane TumorbildungBei Menschen ohne erbliche Prädisposition beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass beide Allele in derselben Zelle mutiert sind, \( \frac{1}{10^{12}} \). Dieses extrem geringe Risiko bedeutet, dass die spontane Entstehung eines Tumors durch zwei aufeinanderfolgende Mutationen sehr unwahrscheinlich ist.
• Szenario 2: Erbliche MutationBei Patienten mit einer vererbten Mutation im RB1-Gen ist ein Allel bereits mutiert (erster 'Hit'). In diesem Fall ist nur eine zusätzliche Mutation im zweiten Allel erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit für diese zweite Mutation beträgt \( \frac{1}{10^6} \). Der Mechanismus sieht wie folgt aus:
• Erste Mutation (vererbt): Wahrscheinlichkeit = 1 (weil sie bereits vorhanden ist)
• Zweite Mutation (spontan): \( \frac{1}{10^6} \)

Das Risiko für die Tumorentwicklung bei erblichen Fällen ist somit viel höher.

Zusammengefasst bedeutet dies, dass bei Patienten ohne genetische Prädisposition das Risiko einer spontanen Tumorbildung extrem niedrig ist (1 auf eine Billion Zellteilungen). Bei Patienten mit einer vererbten Mutation hingegen ist das Risiko deutlich höher (1 auf eine Million Zellteilungen), da nur eine weitere Mutation erforderlich ist, um den Tumor auszulösen.

Aufgabe 4)

Die Tumormikroumgebung und ihre Rolle bei der MetastasierungDie Tumormikroumgebung hat einen erheblichen Einfluss auf das Tumorwachstum und die Tumorprogression. Sie besteht aus verschiedenen Zelltypen wie Tumorzellen, Fibroblasten, Endothelzellen, Immunzellen und der extrazellulären Matrix. Zu den fördernden Faktoren der Metastasierung gehören Hypoxie, Wachstumsfaktoren und Entzündungsmediatoren. Der Prozess der Metastasierung besteht aus mehreren aufeinanderfolgenden Stufen: Invasion, Intravasation, Zirkulation, Extravasation und Kolonisierung. Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Angiogenese, also die Bildung neuer Blutgefäße, die die Tumorversorgung und Metastasierung unterstützt. Zusätzlich spielt die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) eine bedeutende Rolle, da sie epith. Tumorzellen invasiver macht und so die Metastasierung fördert. Schließlich entwickeln Tumorzellen Immunfluchtmechanismen, um der Immunüberwachung zu entgehen.

a)

Erkläre die verschiedenen Zelltypen der Tumormikroumgebung und ihre jeweilige Rolle im Tumorwachstum und der Tumorprogression. Achte besonders darauf, wie diese Zellen die Tumorangiogenese und die Metastasierung beeinflussen können.

Lösung:

Erklärung der verschiedenen Zelltypen der Tumormikroumgebung und ihre jeweilige Rolle im Tumorwachstum und der TumorprogressionDie Tumormikroumgebung besteht aus einer Vielzahl von Zelltypen, die alle zusammenwirken, um das Tumorwachstum und die Tumorprogression zu fördern. Im Folgenden werden die Hauptzelltypen und ihre jeweilige Rolle erläutert:

• Tumorzellen: Diese sind die primären Zellen, die das Tumorwachstum initiieren und aufrechterhalten. Sie manipulieren ihre Umgebung, um optimale Wachstumsbedingungen zu schaffen. Tumorzellen passen sich an Hypoxie an, indem sie pro-angiogene Faktoren wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) freisetzen, um die Bildung neuer Blutgefäße zu fördern.
• Fibroblasten: Diese sind Bindegewebszellen, die eine unterstützende Matrix um die Tumorzellen herum schaffen. Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) können Wachstumsfaktoren und Zytokine freisetzen, die das Tumorwachstum und die Angiogenese fördern.
• Endothelzellen: Diese Zellen kleiden die Blutgefäße aus und spielen eine zentrale Rolle bei der Angiogenese, indem sie auf Signale wie VEGF reagieren und neue Blutgefäße bilden. Dies ermöglicht eine ausreichende Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen, was sein Wachstum unterstützt.
• Immunzellen: Verschiedene Immunzellen können entweder tumorunterdrückend oder tumorfördernd wirken. Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) können zum Beispiel pro-angiogene und immunmodulatorische Faktoren freisetzen, die die Tumorangiogenese fördern und die Immunüberwachung des Tumors schwächen.
• Extrazelluläre Matrix (ECM): Dies ist eine dreidimensionale Struktur aus Proteinen und Polysacchariden, die den Zellen strukturellen Halt bietet. Veränderungen in der ECM können die Tumorzellmigration und Invasion erleichtern.

Zusammenfassend beeinflussen diese Zelltypen das Tumorwachstum und die Tumorprogression, indem sie die Tumorangiogenese fördern und damit die Metastasierung ermöglichen. Die Interaktionen zwischen den Tumorzellen und ihrer Mikroumgebung sind entscheidend für die Entwicklung und das Fortschreiten des Krebses.

b)

Beschreibe den Prozess der Metastasierung im Detail. Erläutere die Bedeutung und die Mechanismen der einzelnen Stufen von der Invasion bis zur Kolonisierung.

Lösung:

Beschreibung des Prozesses der Metastasierung im DetailDer Prozess der Metastasierung umfasst mehrere aufeinanderfolgende Stufen, die es Tumorzellen ermöglichen, sich von ihrem Ursprungsort zu entfernen und neue Tumoren in anderen Körperbereichen zu bilden. Dieser komplexe Prozess kann in folgende Hauptphasen unterteilt werden:

• Invasion: In dieser Phase brechen Tumorzellen aus dem primären Tumor aus und dringen in das umliegende Gewebe ein. Dies wird durch die Degradation der extrazellulären Matrix (ECM) erleichtert, oft vermittelt durch proteolytische Enzyme wie Matrix-Metalloproteinasen. Die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) spielt eine Rolle, indem sie epitheloide Tumorzellen in eine mesenchymale, und damit mobilere, Form umwandelt.
• Intravasation: Tumorzellen gelangen in das Blutgefäßsystem oder das lymphatische System. Dies erfolgt durch die Interaktion mit Endothelzellen die die Blutgefäße auskleiden. Tumorzellen können Anzeichen von Entzündungen ausnutzen, um die Endothelbarriere zu überwinden.
• Zirkulation: Einmal im Kreislaufsystem, reisen Tumorzellen durch den Blut- oder Lymphkreislauf. Während dieser Phase sind die Zellen extremen Scherkräften ausgesetzt und müssen Immunzellen und den stressigen Bedingungen des Blutstroms widerstehen. Einige Tumorzellen bilden Cluster oder verbinden sich mit Blutplättchen, um Schutz und Unterstützung zu erhalten.
• Extravasation: Dies ist der Prozess, bei dem die Tumorzellen das Blutgefäß oder Lymphgefäß verlassen, um in ein neues Gewebe einzudringen. Ähnlich der Intravasation nutzen Tumorzellen Mechanismen zur Überwindung der Endothelbarriere und zur Migration in das angrenzende Gewebe.
• Kolonisierung: Die extravasierenden Tumorzellen müssen nun in der Lage sein, in der neuen Mikroumgebung zu überleben und zu proliferieren. Dies erfordert Anpassungen und Interaktionen mit dem neuen Gewebe, oft unter Beeinflussung der lokalen Zelltypen und der ECM. Die Bildung neuer Blutgefäße durch Angiogenese ist besonders wichtig, um eine ausreichende Versorgung der metastasierenden Zellen zu gewährleisten.

Jede dieser Phasen erfordert spezifische molekulare und zelluläre Mechanismen, die Tumorzellen es ermöglichen, die physischen Barrieren und Immunabwehrmechanismen des Körpers zu überwinden. Von der initialen Invasion und Matrixabbau, über die Intravasation und Zirkulation, bis hin zur Extravasation und Kolonisierung, sind diese Prozesse interdependent und tragen zusammen zur effizienten Metastasierung bei.

c)

Die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) ist ein zentraler Mechanismus in der Metastasierung. Erkläre, was EMT ist und welche molekularen Veränderungen dabei stattfinden. Welche Rolle spielt EMT bei der Immunflucht von Tumorzellen?

Lösung:

Die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) und ihre Rolle bei der Metastasierung sowie der Immunflucht von TumorzellenDie epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) ist ein biologischer Prozess, bei dem epitheliale Zellen ihre Zelladhäsionseigenschaften verlieren und mesenchymale Eigenschaften annehmen. Dies verleiht ihnen erhöhte Mobilität und Invasivität, was entscheidend für die Metastasierung von Tumorzellen ist. Hier sind die wesentlichen Aspekte und molekularen Veränderungen, die bei der EMT stattfinden:

• Verlust der Zell-Zell-Adhäsion: Epitheliale Zellen sind durch Moleküle wie E-Cadherin, die stark adhäsive Kontakte herstellen, fest miteinander verbunden. Während der EMT wird E-Cadherin herunterreguliert, was zu einem Verlust der Zell-Zell-Adhäsion führt.
• Gesteigerte Zellmigration: Mesenchymale Zellen besitzen erhöhte Beweglichkeit und können durch das extrazelluläre Matrix (ECM)-Gerüst migrieren. Dies wird durch die Hochregulierung von N-Cadherin und die Umstrukturierung des Aktin-Zytoskeletts ermöglicht. Faktoren wie Snail, Slug und Twist sind Transkriptionsfaktoren, die diese Veränderungen steuern.
• Veränderungen in der ECM: EMT führt auch zu einer veränderten Sekretion und Zusammensetzung der ECM, wodurch die Migration durch das Gewebe erleichtert wird. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) spielen eine Rolle beim Abbau der ECM-Komponenten.
• Erhöhte Invasivität: Durch Veränderungen in der Expression von Proteinen und Enzymen, die die ECM abbauen, erhöhen mesenchymale Zellen ihre Invasivität, was ihnen ermöglicht, in umliegendes Gewebe einzudringen.

Rolle der EMT bei der Immunflucht von TumorzellenEMT spielt auch eine bedeutende Rolle bei der Fähigkeit von Tumorzellen, dem Immunsystem zu entkommen (Immunflucht):

• Veränderung der Zelloberflächenantigene: Während der EMT verändern sich die Zelloberflächenmoleküle der Tumorzellen, was es den Immunzellen erschwert, die Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Die down-Regulierung von E-Cadherin und die up-Regulierung von N-Cadherin können die Erkennung durch zytotoxische T-Zellen und NK-Zellen beeinflussen.
• Induktion immunmodulatorischer Faktoren: Tumorzellen, die EMT durchlaufen haben, können Zytokine und Chemokine freisetzen, die das Immunsystem unterdrücken oder Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) rekrutieren, die eine pro-tumorale Umgebung schaffen.
• Induktion von Immun-Checkpoint-Proteinen: EMT kann zur Hochregulierung von Immun-Checkpoint-Proteinen wie PD-L1 führen, die die Aktivität von T-Zellen unterdrücken und somit die Immunantwort gegen den Tumor schwächen.

Zusammenfassend ist EMT ein wesentliches Ereignis bei der Metastasierung und der Immunflucht von Tumorzellen. Dieser Prozess verwandelt epitheliale Tumorzellen in mesenchymale Zellen und ermöglicht ihnen dadurch nicht nur, invasiv und mobil zu werden, sondern auch immunmodulatorische Mechanismen zu entwickeln, die ihnen helfen, der Immunüberwachung zu entgehen.