Speciation From Population Genetics to Phylogenetics (Wahl Genomik/Biostatistik) - Exam.pdf

Aufgabe 1)

In einer kleinen, isolierten Population von Pflanzen hat ein extrem seltenes Allel A1 die Frequenz von 0.05. Ein Waldbrand verringert die Population drastisch (Flaschenhalseffekt) und lässt nur 20 Individuen übrig. Du sollst die Auswirkungen dieses Ereignisses auf die genetische Struktur der Population berechnen und analysieren.

a)

a) Berechne die Wahrscheinlichkeit, dass das Allel A1 in der reduzierten Population von 20 Individuen fixiert wird. Erkläre den Prozess und die Mathematik, die zur Lösung dieser Frage verwendet wurde.

Lösung:

Um die Wahrscheinlichkeit zu berechnen, dass das Allel A1 in der reduzierten Population von 20 Individuen fixiert wird, müssen wir den Prozess der genetischen Drift betrachten. Genetische Drift beschreibt die zufälligen Veränderungen der Allelfrequenzen in einer Population, besonders stark in kleinen Populationen. Der Flaschenhalseffekt, wie in diesem Szenario, verstärkt die Effekte der genetischen Drift erheblich.

Fixierungswahrscheinlichkeit: Die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmtes Allel fixiert wird, entspricht seiner Häufigkeit in der Ausgangspopulation. Dies bedeutet, dass die Ausgangsfrequenz des Allels A1 (0,05) die Wahrscheinlichkeit seiner Fixierung in der verbleibenden Population darstellt.

• Die Frequenz des Allels A1 in der ursprünglichen Population = 0,05.
• Die Wahrscheinlichkeit, dass das Allel A1 fixiert wird = 0,05 oder 5%.

Mathematische Erklärung: Wenn wir den genetischen Drift-Prozess in einer Population betrachten, gilt:

Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Allel A1 fixiert wird, ist gleich seiner Ausgangsfrequenz in der Population:

\(P_{fix} = f(A1)\)

Hier ist \(f(A1)\) die Anfangsfrequenz des Allels A1, also:

\[P_{fix} = 0,05\]

Das bedeutet, die Wahrscheinlichkeit der Fixierung des Allels A1 in einer Population, die nach dem Flaschenhalseffekt auf 20 Individuen reduziert wurde, beträgt 5%.

Erklärung des Prozesses:

• Durch den Flaschenhalseffekt wird die Population stark reduziert, wodurch die genetische Variation in der Population drastisch abnimmt.
• Da genetische Drift in kleinen Populationen viel stärker ist, hat das seltene Allel A1 (anfangs mit einer Frequenz von 0,05) nun eine 5%-ige Chance, fixiert zu werden.
• Gleichzeitig besteht eine 95%-ige Wahrscheinlichkeit, dass das Allel verloren geht.

Zusammenfassend ist die Wahrscheinlichkeit, dass das seltene Allel A1 in der drastisch reduzierten Population von 20 Individuen fixiert wird, 5%.

b)

b) Nimm an, dass die ursprüngliche Population vor dem Waldbrand 500 Individuen zählte. Vergleiche und diskutiere die Auswirkungen der genetischen Drift in beiden Populationen, speziell im Hinblick auf die Allelfrequenzen von A1.

Lösung:

Um die Auswirkungen der genetischen Drift in beiden Populationen zu vergleichen, betrachten wir die ursprüngliche Population vor dem Waldbrand mit 500 Individuen und die reduzierte Population nach dem Waldbrand mit 20 Individuen. Genetische Drift ist besonders stark in kleinen Populationen; daher werden wir die Unterschiede in den Allelfrequenzen von A1 in beiden Populationen untersuchen.

Genetische Drift in der ursprünglichen Population (500 Individuen):

• In der ursprünglichen Population von 500 Individuen ist die Frequenz des Allels A1: 0,05.
• Die genetische Drift hat hier einen geringeren Einfluss, da die große Populationsgröße die zufälligen Veränderungen in den Allelfrequenzen ausgleicht.
• Die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Änderung der Allelfrequenz von A1 ist gering.
• Es ist weniger wahrscheinlich, dass das Allel A1 in einer großen Population fixiert oder verloren geht, solange äußere Selektionsdrucke nicht im Spiel sind.

Genetische Drift in der reduzierten Population (20 Individuen):

• Nach dem Waldbrand hat die Population nur noch 20 Individuen.
• Die Frequenz des Allels A1 bleibt anfangs 0,05.
• Genetische Drift hat in dieser kleinen Population einen viel größeren Einfluss.
• Die Wahrscheinlichkeit, dass das Allel A1 fixiert wird, beträgt 5%. Dies ist viel höher als in der größeren Population, in der die Anzahl der Individuen Schwankungen stabilisiert.
• Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit (95%), dass das Allel A1 in der kleinen Population verloren geht.

Vergleich und Diskussion:

• In der größeren Population von 500 Individuen wird die genetische Drift die Allelfrequenzen nur geringfügig verändern. Die Wahrscheinlichkeit der Fixierung oder des Verlusts eines seltenen Allels wie A1 ist gering.
• In der kleineren Population von 20 Individuen wirkt sich die genetische Drift stark aus. Die Allelfrequenzen können sich erheblich ändern, was bedeutet, dass seltene Allele wie A1 entweder fixiert oder verloren gehen können.
• Der Flaschenhalseffekt hat die Möglichkeit erhöht, dass das seltene Allel A1 entweder vollständig fixiert oder verloren gehen könnte, während es in einer großen Population stabil geblieben wäre.
• Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die genetische Drift in kleinen Populationen, wie der von 20 Individuen, viel stärker ist, und die Allelfrequenzen erheblich beeinflussen kann. In großen Populationen, wie der ursprünglichen mit 500 Individuen, ist die genetische Drift so schwach, dass sie kaum messbare Auswirkungen auf die Allelfrequenzen hat.

c)

c) Beschreibe qualitativ, wie der Gründer-Effekt in einer ähnlichen Situation auftreten könnte und diskutiere, wie dies im Vergleich zum Flaschenhalseffekt die genetische Diversität der Population beeinflusst.

Lösung:

Um den Gründer-Effekt zu verstehen und mit dem Flaschenhalseffekt zu vergleichen, müssen wir zunächst beide Begriffe definieren und ihre Auswirkungen auf die genetische Diversität einer Population betrachten.

Definitionen:

• Der Flaschenhalseffekt tritt auf, wenn eine große Population durch ein zufälliges Ereignis drastisch verkleinert wird. Dies führt zu einer Reduktion der genetischen Diversität, da nur eine kleine Anzahl von Individuen die ursprüngliche Vielfalt repräsentieren kann.
• Der Gründer-Effekt tritt auf, wenn eine neue Population von einer kleinen Anzahl (Gründer) aus einer größeren Population gegründet wird. Die genetische Diversität der neuen Population hängt stark von den Allelfrequenzen dieser Gründer ab.

Qualitative Beschreibung des Gründer-Effekts:

• Stelle Dir vor, dass ein kleiner Teil der ursprünglichen Pflanzenpopulation (z.B. nur wenige Individuen) ein neues Gebiet besiedelt.
• Diese Gründer tragen nur einen kleinen Teil der genetischen Vielfalt der ursprünglichen Population mit sich.
• Die Allelfrequenzen in der neuen Population werden stark durch die Allele der Gründer bestimmt, was zu unterschiedlichen Allelfrequenzen im Vergleich zur ursprünglichen Population führen kann.

Vergleich der Auswirkungen auf die genetische Diversität:

• Flaschenhalseffekt: - Nach einem Flaschenhalsereignis wie einem Waldbrand bleibt nur eine zufällige Teilmenge der ursprünglichen Population übrig. - Die genetische Diversität wird reduziert, da viele Allele verloren gehen können. - Die reduzierte Population repräsentiert nur eine begrenzte Anzahl der ursprünglichen genetischen Vielfalt.
• Gründer-Effekt: - Eine neue Population wird von wenigen Individuen gegründet. - Die genetische Diversität der neuen Population hängt von den Allelen der wenigen Gründer ab. - Auch hier kann die genetische Diversität reduziert sein, aber eventuell unterschiedliche Allele können dominieren, je nachdem, welche Individuen Gründer sind.

Diskussion:

• Beide Effekte reduzieren die genetische Diversität, aber auf unterschiedliche Weise.
• Beim Flaschenhalseffekt wird die genetische Diversität durch den Verlust vieler Individuen innerhalb der bestehenden Population reduziert.
• Beim Gründer-Effekt wird die genetische Diversität reduziert, weil die neue Population von nur wenigen Individuen gegründet wird, die nicht die gesamte genetische Vielfalt der ursprünglichen Population repräsentieren.
• Der Flaschenhalseffekt kann dazu führen, dass seltene Allele entweder entfernt oder fixiert werden, ähnlich wie der Gründer-Effekt, bei dem die Allelfrequenzen der Gründer die zukünftige genetische Struktur prägen.
• Beispiel: Wenn in der ursprünglichen Population das Allel A1 eine Frequenz von 0,05 hat, könnte dieses Allel nach einem Flaschenhalseffekt entweder signifikant reduzierter oder sogar verlorengegangen sein. In einer Population, die durch den Gründer-Effekt entsteht, könnte das Allel A1 durch Zufall entweder eine höhere oder niedrigere Frequenz haben, abhängig von den Gründern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl der Flaschenhals- als auch der Gründer-Effekt möglicherweise zu einer reduzierten genetischen Diversität führen. Sie unterscheiden sich jedoch darin, wie diese Diversität reduziert wird und welche Teile der genetischen Struktur einer Population betroffen sind.

Aufgabe 2)

In einer Population von 1000 Individuen untersuchen wir das Auftreten eines bestimmten Gens mit zwei Allelen, A und a. Die beobachteten Genotyp-Frequenzen sind wie folgt: 490 AA, 420 Aa, und 90 aa. Wir wollen die Frequenz der Allele A und a bestimmen und prüfen, ob sich diese Population im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht befindet. Sollte dies der Fall sein, interpretieren wir, welche Faktoren die Abweichungen vom Gleichgewicht verursachen könnten.

a)

Berechne die Frequenzen der Allele A und a in dieser Population. Zeige deine Berechnungen und erkläre deine Schritte im Detail.

Lösung:

Lösung der Teilaufgabe

Um die Frequenzen der Allele A und a zu berechnen, gehen wir Schritt für Schritt vor:

• Schritt 1: Bestimmung der Gesamtzahl der Allele in der Population.Jedes Individuum besitzt zwei Allele für das betrachtete Gen. Da die Population aus 1000 Individuen besteht, gibt es insgesamt 2000 Allele.
• Schritt 2: Berechnung der Anzahl der Allele A und a, die durch die verschiedenen Genotypen in der Population vertreten sind.Die Genotypen sind wie folgt verteilt:

• AA-Genotyp (490 Individuen): Jeder dieser Individuen trägt zwei Allele A.Daher tragen 490 AA-Individuen insgesamt 490 × 2 = 980 Allele A.
• Aa-Genotyp (420 Individuen): Jeder dieser Individuen trägt ein Allel A und ein Allel a.Daher tragen 420 Aa-Individuen insgesamt 420 Allele A und 420 Allele a.
• aa-Genotyp (90 Individuen): Jeder dieser Individuen trägt zwei Allele a.Daher tragen 90 aa-Individuen insgesamt 90 × 2 = 180 Allele a.

• Schritt 3: Summierung der Gesamtanzahl der Allele A und a.Die Gesamtanzahl der Allele A ist:

980 (von den AA-Genotypen) + 420 (von den Aa-Genotypen) = 1400 Allele A

• Die Gesamtanzahl der Allele a ist:

420 (von den Aa-Genotypen) + 180 (von den aa-Genotypen) = 600 Allele a

• Schritt 4: Berechnung der Frequenzen der Allele A und a.Die Frequenz eines Allels ist die Anzahl dieses Allels geteilt durch die Gesamtzahl der Allele.Die Frequenz des Allels A (p) berechnet sich wie folgt:

p = \frac{1400}{2000} = 0.7

• Die Frequenz des Allels a (q) berechnet sich wie folgt:

q = \frac{600}{2000} = 0.3

• Zusammenfassung:Die Frequenz des Allels A (p) beträgt 0.7 und die Frequenz des Allels a (q) beträgt 0.3.

c)

Prüfe, ob sich die beobachteten Genotyp-Frequenzen signifikant von den erwarteten Hardy-Weinberg-Frequenzen unterscheiden, indem Du einen Chi-Quadrat-Test anwendest. Berechne den Chi-Quadrat-Wert und erkläre, ob die Abweichungen signifikant sind. Welche Faktoren könnten zu diesen Abweichungen geführt haben, und wie könnten sie die Genotyp-Frequenzen beeinflussen?

Lösung:

Lösung der Teilaufgabe

Um zu prüfen, ob sich die beobachteten Genotyp-Frequenzen signifikant von den erwarteten Hardy-Weinberg-Frequenzen unterscheiden, wenden wir einen Chi-Quadrat-Test an. Hier sind die Schritte:

1. Bestimme die beobachteten und erwarteten Genotyp-Frequenzen

• Beobachtete Frequenzen (O):
  • AA: 490
  • Aa: 420
  • aa: 90
• Erwartete Frequenzen (E):
  • AA: 490
  • Aa: 420
  • aa: 90

Die erwarteten Frequenzen wurden in der vorherigen Teilaufgabe berechnet basierend auf den Allelfrequenzen, und sie stimmen mit den beobachteten Frequenzen überein.

2. Berechne den Chi-Quadrat-Wert

Die Formel für den Chi-Quadrat-Wert lautet:

\[ \chi^2 = \sum \frac{(O - E)^2}{E} \]

Wende diese Formel auf jedes Paar von beobachteten und erwarteten Werten für die Genotypen an:

• Für AA: \[\frac{(490 - 490)^2}{490} = 0\]
• Für Aa: \[\frac{(420 - 420)^2}{420} = 0\]
• Für aa: \[\frac{(90 - 90)^2}{90} = 0\]

Summiere die Chi-Quadrat-Werte aller Genotypen:

\[\chi^2 = 0 + 0 + 0 = 0\]

3. Bestimme die Freiheitsgrade

Die Freiheitsgrade (df) für den Chi-Quadrat-Test bei Genotyp-Frequenzen werden folgendermaßen berechnet:

df = Anzahl der Genotyp-Kategorien - 1 - Anzahl der geschätzten Parameter = 3 - 1 - 1 (weil wir p als Parameter geschätzt haben) = 1

4. Überprüfe den kritischen Wert

Da \(df = 1\) ist, vergleichen wir unseren berechneten Chi-Quadrat-Wert mit dem kritischen Wert aus der Chi-Quadrat-Tabelle bei einem bestimmten Signifikanzniveau, z. B. \( \alpha = 0.05\). Der kritische Wert für \( df = 1\) und \( \alpha = 0.05\) beträgt ungefähr 3.84.

5. Entscheidung

Unser berechneter Chi-Quadrat-Wert beträgt 0, was kleiner ist als der kritische Wert von 3.84. Daher gibt es keine signifikante Abweichung zwischen den beobachteten und erwarteten Frequenzen. Dies bedeutet, dass die Population im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht ist.

6. Faktoren für mögliche Abweichungen

Falls es Abweichungen gegeben hätte, könnten folgende Faktoren dazu führen:

• Selektion: Unterschiedliche Überlebens- oder Fortpflanzungserfolge von Individuen mit bestimmten Genotypen können die Allelfrequenzen verändern.
• Mutation: Neue Mutationen können neue Allele in die Population einführen oder bestehende Allele ändern.
• Migration (Genfluss): Ein- oder Auswanderung von Individuen kann die Allelfrequenzen verändern.
• Genetischer Drift: Zufällige Veränderungen der Allelfrequenzen, besonders in kleinen Populationen.
• Non-random Mating: Wenn Individuen sich nicht zufällig paaren, kann dies die Genotyp-Frequenzen beeinflussen.

Diese Faktoren könnten die Gleichgewichtsbedingungen stören und zu einer signifikanten Abweichung vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht führen.

Aufgabe 3)

In einer Studie zur evolutionären Beziehung unter verschiedenen Vogelarten wurden Genomdaten gesammelt und analysiert. Du sollst verschiedene phylogenetische Methoden anwenden, um den evolutiven Stammbaum zu rekonstruieren und die Genauigkeit und Anwendung dieser Methoden zu vergleichen, wobei Du Parsimony, Maximum Likelihood und Bayesianische Inferenz einsetzen wirst.

a)

Subexercise 1: Mit der Parsimony-Methode ermittle den evolutiven Baum für folgende Vogelarten basierend auf den gegebenen Sequenzdaten: AACGT, AAGGT, AACTT, AAATT, AAGCT. Gehe davon aus, dass der einfachste Baum derjenige mit den wenigsten Mutationen ist. Zeichne den resultierenden Baum und zähle die Anzahl der geplanten evolutionären Veränderungen.

Lösung:

Subexercise 1 Lösung:

Die Parsimony-Methode (auch Sparsamkeitsprinzip genannt) wählt den einfachen phylogenetischen Baum, der die geringste Anzahl an evolutionären Veränderungen oder Mutationen erfordert. Hier ist der Schritt-für-Schritt-Prozess, um den evolutiven Baum für die gegebenen Sequenzdaten AACGT, AAGGT, AACTT, AAATT, AAGCT zu ermitteln:

• Schritt 1: Notiere die gegebenen Sequenzdaten:
• AACGT
• AAGGT
• AACTT
• AAATT
• AAGCT
• Schritt 2: Berechne die Unterschiede (Mutationen) zwischen jeder Sequenz:
• AACGT und AAGGT: 1 Mutation (an Position 3: C -> G)
• AACGT und AACTT: 1 Mutation (an Position 4: G -> T)
• AACGT und AAATT: 2 Mutationen (Position 3: C -> A, Position 4: G -> T)
• AACGT und AAGCT: 1 Mutation (an Position 3: C -> G)
• AAGGT und AACTT: 2 Mutationen (Position 3: G -> C, Position 4: G -> T)
• AAGGT und AAATT: 3 Mutationen (Position 3: G -> A, Position 4: G -> T, Position 5: T -> T)
• AAGGT und AAGCT: 1 Mutation (an Position 4: G -> C)
• AACTT und AAATT: 1 Mutation (an Position 3: C -> A)
• AACTT und AAGCT: 1 Mutation (an Position 3: C -> G)
• AAATT und AAGCT: 2 Mutationen (Position 3: A -> G, Position 4: T -> C)
• Schritt 3: Zeichne den phylogenetischen Baum basierend auf den geringsten Anzahl an Mutationen:

 '+------+ +-----AAGGT +-----AACGT------+ +-----AACTT +-----AAATT +-----AAGCT 

• AACGT zu AAGGT: 1 Mutation
• **Füge*Wenn der Baum von der gemeinsamen Sequenz AACGT abzweigt, erfordert dies die geringste Anzahl an Mutationen.
• **AAGGT:*1 Mutation
• **AACTT:*1 Mutation
• **AAATT:*2 Mutationen
• **AAGCT:*1 Mutation

• Insgesamt gibt es 1 (AACGT zu AAGGT) + 1 (AACGT zu AACTT) + 2 (AACGT zu AAATT) + 1 (AACGT zu AAGCT) = 5 Mutationen.

Zusammenfassung:

Der resultierende Parsimony-Baum für die gegebenen Sequenzen zeigt AACGT als den Knoten mit den wenigsten Mutationen zu den anderen Sequenzen. Die Anzahl der geplanten evolutionären Veränderungen beträgt 5.

b)

Subexercise 2: Nutze die Maximum Likelihood-Methode für dieselben Sequenzdaten. Angenommen, die Wahrscheinlichkeiten für eine Mutation in jeder Position sind gleich. Berechne die Wahrscheinlichkeit \(\text{L}(\theta)\text{)} für den Baum, der aus der Parsimony-Methode resultiert, und vergleiche ihn mit einem alternativen Baum. Welcher Baum erklärt die beobachteten Daten am besten?

Lösung:

Subexercise 2 Lösung:

Die Maximum Likelihood-Methode bewertet die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmter phylogenetischer Baum die beobachteten Sequenzdaten erklärt. Angenommen, die Wahrscheinlichkeit für eine Mutation an jeder Position ist gleich, können wir die Likelihood für den Parsimony-Baum und einen alternativen Baum berechnen und vergleichen. Lass uns dies Schritt für Schritt durchgehen.

Die gegebenen Sequenzdaten sind: AACGT, AAGGT, AACTT, AAATT, AAGCT.

• Schritt 1: Bestimme den Baum, der aus der Parsimony-Methode resultiert:

 AACGT  /  |  |  \ AAGGT AACTT AAATT AAGCT 

• Schritt 2: Zähle die Mutationen im Parsimony-Baum:
• AACGT zu AAGGT: 1 Mutation (Position 3: C -> G)
• AACGT zu AACTT: 1 Mutation (Position 4: G -> T)
• AACGT zu AAATT: 2 Mutationen (Position 3: C -> A, Position 4: G -> T)
• AACGT zu AAGCT: 1 Mutation (Position 4: G -> C)
• Insgesamt: 1 + 1 + 2 + 1 = 5 Mutationen
• Schritt 3: Berechne die Wahrscheinlichkeit \(L(\theta)\) für den Parsimony-Baum:
• Angenommen, die Wahrscheinlichkeit einer einzelnen Mutation ist \(p\), dann:
• \[ L_{P}(\theta) = p^5 \]
• Schritt 4: Betrachte einen alternativen Baum. Zum Beispiel:

 AACGT  /  \ AAGGT  AACTT  |  \ AAATT AAGCT 

• Schritt 5: Zähle die Mutationen im alternativen Baum:
• AACGT zu AAGGT: 1 Mutation (Position 3: C -> G)
• AACGT zu AACTT: 1 Mutation (Position 4: G -> T)
• AAGGT zu AAATT: 1 Mutation (Position 3: G -> A)
• AACTT zu AAGCT: 1 Mutation (Position 3: A -> G)
• Insgesamt: 1 + 1 + 1 + 1 = 4 Mutationen
• Schritt 6: Berechne die Wahrscheinlichkeit \(L(\theta)\) für den alternativen Baum:
• \[ L_{A}(\theta) = p^4 \]

Zusammenfassung:

• Für den Parsimony-Baum ist die Wahrscheinlichkeit: \[ L_{P}(\theta) = p^5 \]
• Für den alternativen Baum ist die Wahrscheinlichkeit: \[ L_{A}(\theta) = p^4 \]
• Da \(L_{A}(\theta)\) eine höhere Wahrscheinlichkeit hat (weniger Mutationen) im Vergleich zu \(L_{P}(\theta)\), erklärt der alternative Baum die beobachteten Daten am besten.

c)

Subexercise 3: Setze die Bayesianische Inferenz ein, um die Baumwahrscheinlichkeit zu schätzen. Nutze als vorherige Verteilung eine gleichverteilte Prior auf allen möglichen Bäumen. Berechne die posterior Wahrscheinlichkeit für den Baum aus der Parsimony-Methode mithilfe der Formel \( P(\theta|D) = \frac{P(D|\theta)P(\theta)}{P(D)} \). Vergleiche die Unsicherheiten dieser Methode mit denen der Maximum Likelihood und Parsimony-Methoden. Was sind die Vorteile der Bayesianischen Inferenz in diesem Kontext?

Lösung:

Subexercise 3 Lösung:

Bayesianische Inferenz ermöglicht es uns, die Wahrscheinlichkeit eines Baumes basierend auf den gegebenen Daten und einer vorherigen Verteilung (Prior) zu berechnen. Wir verwenden die folgende Bayessche Formel:

\[ P(\theta | D) = \frac{P(D | \theta) P(\theta)}{P(D)} \]

Hierbei entspricht \(P(\theta | D)\) der Posterior-Wahrscheinlichkeit eines Baumes \(\theta\) gegeben die Daten \(D\), \(P(D | \theta)\) ist die Likelihood der Daten gegeben dem Baum \(\theta\), \(P(\theta)\) ist die Prior-Wahrscheinlichkeit des Baumes \(\theta\), und \(P(D)\) ist die Gesamtwahrscheinlichkeit der Daten, oft als Normierungskonstante betrachtet.

• Schritt 1: Definiere die gleichverteilte Prior auf allen möglichen Bäumen. Nehmen wir an, wir haben n mögliche Bäume, dann: \[ P(\theta) = \frac{1}{n} \]
• Schritt 2: Berechne die Likelihood \(P(D | \theta)\) für den Parsimony-Baum:
• Wie in den vorherigen Übungen berechnet, hat der Parsimony-Baum eine Likelihood von: \[ P(D | \theta_P) = p^5 \]
• Schritt 3: Berechne die Gesamtwahrscheinlichkeit der Daten \(P(D)\). Dies ist die Summe der Likelihoods aller möglichen Bäume:
• Angenommen jeder Baum \(\theta_i\) hat eine Likelihood \(P(D | \theta_i)\), dann: \[ P(D) = \sum_{i=1}^{n} P(D | \theta_i) P(\theta_i) \]
• Mit einer gleichverteilten Prior: \[ P(D) = \frac{1}{n} \sum_{i=1}^{n} P(D | \theta_i) \]
• Schritt 4: Berechne die Posterior-Wahrscheinlichkeit für den Parsimony-Baum:
• \[ P(\theta_P | D) = \frac{P(D | \theta_P) P(\theta_P)}{P(D)} = \frac{p^5 \cdot \frac{1}{n}}{\frac{1}{n} \sum_{i=1}^{n} P(D | \theta_i)} = \frac{ p^5 }{ \sum_{i=1}^{n} P(D | \theta_i) } \]

Vergleich von Unsicherheiten:

• Parsimony-Methode: Diese Methode wählt den Baum mit der geringsten Anzahl an Mutationen ohne Rücksicht auf Wahrscheinlichkeiten oder Unsicherheit. Es berücksichtigt nicht die Wahrscheinlichkeit alternativer Bäume.
• Maximum Likelihood-Methode (ML): Diese Methode wählt den Baum, der die beobachteten Daten am wahrscheinlichsten erklärt. Sie bietet eine Punkt-Schätzung, ignoriert jedoch die Unsicherheit bezüglich der Verteilung von alternativen Bäumen.
• Bayesianische Inferenz: Diese Methode berücksichtigt Unsicherheiten, indem sie Posterior-Wahrscheinlichkeiten für alle möglichen Bäume berechnet. Sie integriert die Wahrscheinlichkeiten von allen möglichen Bäumen und gewichtet diese nach ihrer Prior und Likelihood.

Vorteile der Bayesianischen Inferenz:

• Unsicherheitseinschätzung: Sie bietet eine probabilistische Interpretation und gibt die Unsicherheit über die Struktur des phylogenetischen Baums an.
• Flexibilität: Sie ermöglicht die Einbeziehung vorheriger Informationen über Bäume.
• Vergleich: Posterior-Wahrscheinlichkeiten erlauben den Vergleich und die Bewertung mehrerer Hypothesen (Bäume).
• Komplexität: Sie kann komplexere Evolutionsmodelle berücksichtigen.

Zusammenfassend ist die bayesianische Inferenz in der Lage, bessere Aussagen über die Unsicherheit und Wahrscheinlichkeit verschiedener Bäume zu machen.

Aufgabe 4)

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) analysieren genetische Variation in Populationen zur Identifizierung von Assoziationen zwischen Genotypen und Phänotypen. Diese Methode vergleicht genetische Marker, typischerweise Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), bei Individuen mit und ohne spezifischen Phänotypen. GWAS erfordern große Stichproben, um statistische Signifikanz zu erreichen und verwenden den P-Wert für die Assoziationssignifikanz. Diese Studien sind besonders wichtig für die Krankheitsgenforschung und die personalisierte Medizin. Eine Korrektur für multiple Tests, wie z.B. die Bonferroni-Korrektur, wird benötigt, um die Ergebnisse zu validieren.

a)

Erkläre den Prozess einer genomweiten Assoziationsstudie in deinen eigenen Worten. Warum sind große Stichproben erforderlich, und wie werden P-Werte zur Bewertung der Assoziationen verwendet?

Lösung:

• Prozess einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS):Eine genomweite Assoziationsstudie analysiert genetische Variationen unter verschiedenen Individuen, um zu identifizieren, ob bestimmte genetische Marker (wie Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) mit bestimmten Phänotypen assoziiert sind. Zunächst wird eine große Stichprobe an Individuen gesammelt, wobei diese in zwei Gruppen eingeteilt werden: solche, die den untersuchten Phänotyp aufweisen, und solche, die dies nicht tun. Die DNA dieser Individuen wird dann sequenziert, um die jeweiligen SNPs zu identifizieren. Ein statistischer Test wird durchgeführt, um zu bestimmen, ob bestimmte SNPs signifikant häufiger bei Individuen mit dem Phänotyp auftreten als bei denen ohne.
• Notwendigkeit großer Stichproben:Große Stichproben sind erforderlich, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse statistisch signifikant sind und nicht durch Zufall zustande kommen. Da viele genetische Marker gleichzeitig analysiert werden, steigt die Wahrscheinlichkeit von Zufallstreffern. Eine größere Stichprobe erhöht die Power der Studie, also die Fähigkeit, wahre Assoziationen zu entdecken und falsche positive Ergebnisse zu vermeiden.
• Verwendung von P-Werten:P-Werte werden verwendet, um die statistische Signifikanz der Assoziationen zwischen SNPs und dem Phänotyp zu bewerten. Ein P-Wert gibt die Wahrscheinlichkeit an, dass ein beobachtetes Ergebnis (oder extremeres) unter der Nullhypothese zufällig entstehen könnte. In GWAS werden oft sehr kleine P-Werte benötigt, um eine signifikante Assoziation anzunehmen, da viele Tests gleichzeitig durchgeführt werden. Um die Wahrscheinlichkeit von falsch positiven Ergebnissen zu reduzieren, wird oft eine Korrektur für multiple Vergleiche, wie die Bonferroni-Korrektur, angewendet.

b)

Nehmen wir an, Du analysierst einen Datensatz mit 1.000.000 SNPs und erhältst einen nominal signifikanten P-Wert von 0,00005 für einen spezifischen SNP. Setze die Bonferroni-Korrektur für multiple Tests an und erkläre, ob dieser SNP nach der Korrektur noch signifikant ist. Nutze die Formel für die Bonferroni-Korrektur \[P_{korrigiert} = P_{nominal} * n\].

Lösung:

• Nominalsignifikanter P-Wert und die Bonferroni-Korrektur:Um festzustellen, ob der nominals-signifikante P-Wert von 0,00005 nach der Bonferroni-Korrektur noch signifikant ist, verwenden wir die Formel für die Bonferroni-Korrektur:\[P_{korrigiert} = P_{nominal} \times n\]Hier sind die Werte:- \(P_{nominal}\) = 0,00005- \(n\) = 1.000.000 (die Anzahl der durchgeführten Tests)Setzen wir diese Werte in die Formel ein:\[P_{korrigiert} = 0,00005 \times 1.000.000\]\[P_{korrigiert} = 50\]
• Erklärung der Signifikanz nach der Korrektur:Der korrigierte P-Wert ist 50. Normalerweise wird ein Ergebnis als statistisch signifikant angesehen, wenn der P-Wert kleiner ist als ein festgelegtes Schwellenwert, oft 0,05. Da 50 weit über 0,05 liegt, ist das Ergebnis nach der Bonferroni-Korrektur nicht mehr signifikant.

c)

Beschreibe, wie GWAS zur personalisierten Medizin beitragen können. Gib ein Beispiel, wie genetische Informationen aus einer GWAS-Studie genutzt werden könnten, um medizinische Behandlungsstrategien zu individualisieren.

Lösung:

• Beitrag von GWAS zur personalisierten Medizin:Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) tragen zur personalisierten Medizin bei, indem sie genetische Variationen identifizieren, die mit spezifischen Krankheitsrisiken oder Reaktionen auf bestimmte Behandlungen assoziiert sind. Durch die Analyse von SNPs und deren Assoziation mit Krankheitsphänotypen können Wissenschaftler verstehen, wie genetische Unterschiede die Gesundheit und Krankheit beeinflussen. Diese Informationen ermöglichen maßgeschneiderte Präventionsstrategien, Diagnosen und Behandlungsansätze, die auf die individuellen genetischen Profile der Patienten abgestimmt sind.
• Beispiel für die Nutzung genetischer Informationen aus GWAS zur Individualisierung von Behandlungsstrategien:Ein Beispiel dafür, wie genetische Informationen aus einer GWAS-Studie genutzt werden könnten, ist die Behandlung von Brustkrebs. GWAS können genetische Marker identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert sind, wie z.B. Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen. Bei Frauen, die Trägerinnen dieser Mutationen sind, könnte eine intensivierte Früherkennung und Vorsorge betrieben werden. Darüber hinaus kann die Kenntnis der spezifischen genetischen Profile auch die Wahl der Therapie beeinflussen. Zum Beispiel könnte die Identifizierung bestimmter genetischer Varianten anzeigen, dass eine Patientin besser auf eine gezielte Therapie wie PARP-Inhibitoren ansprechen würde, anstatt auf eine generelle Chemotherapie. Dies führt zu individuelleren und potenziell effektiveren Behandlungsstrategien.

d)

Diskutiere die Einschränkungen und Herausforderungen von GWAS. Wie könnten falsche positive Ergebnisse vermieden werden, und welche Rolle spielt die Korrektur für multiple Tests dabei? Vergleiche die Bonferroni-Korrektur mit einer anderen Methode zur Korrektur für multiple Tests.

Lösung:

• Einschränkungen und Herausforderungen von GWAS:
  • Hohe Stichprobengröße: GWAS erfordern große Stichproben, um statistisch signifikante Ergebnisse zu erzielen. Das Sammeln solcher Daten kann teuer und zeitaufwändig sein.
  • Komplexität der genetischen Architektur: Viele Krankheiten sind polygenetisch, was bedeutet, dass sie durch viele Gene mit kleinen Effektgrößen beeinflusst werden. Dies macht es schwierig, einzelne signifikante SNPs zu identifizieren.
  • Falsche Positive: Bei der Analyse von Millionen von SNPs besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für falsch positive Ergebnisse, bei denen zufällige Assoziationen fälschlicherweise als signifikant erkannt werden.
  • Begrenzte funktionelle Interpretation: Das Finden einer Assoziation zwischen einem SNP und einem Phänotyp bedeutet nicht automatisch, dass der SNP die Ursache ist. Die funktionelle Bedeutung muss durch weitere Studien geklärt werden.
• Falsche Positive und Korrektur für multiple Tests: Falsch positive Ergebnisse können vermieden werden, indem statistische Korrekturmethoden angewendet werden, um die Signifikanzschwelle für multiple Tests anzupassen. Eine gängige Methode zur Korrektur ist die Bonferroni-Korrektur, die den nominalen P-Wert mit der Anzahl der durchgeführten Tests multipliziert. Dadurch wird der P-Wert strenger, und die Wahrscheinlichkeit, zufällige Assoziationen als signifikant zu erkennen, verringert sich.
• Vergleich der Bonferroni-Korrektur mit einer anderen Methode:
  • Bonferroni-Korrektur: Diese Methode ist einfach und konservativ. Sie sorgt dafür, dass die Wahrscheinlichkeit eines falsch positiven Ergebnisses gering ist. Allerdings kann sie auch zu einer hohen Rate an falsch negativen Ergebnissen führen, da sie die Signifikanzschwelle sehr stark anhebt.
  • Benjamini-Hochberg-Verfahren: Im Gegensatz zur Bonferroni-Korrektur kontrolliert das Benjamini-Hochberg-Verfahren die falsche Entdeckungsrate (False Discovery Rate, FDR) anstatt der Gesamtwahrscheinlichkeit von falsch positiven. Diese Methode ist weniger konservativ und bekommt deshalb mehr Tests als signifikant, während dennoch die Zahl der falsch positiven Ergebnisse unter Kontrolle bleibt. Es ist eine nützlichere Alternative, wenn die Bonferroni-Korrektur zu viele signifikante Befunde eliminiert.