Humangenetik - Exam

Aufgabe 1)

Ein 30 Jahre alter Patient kommt zur genetischen Beratung, weil in seiner Familie eine Erbkrankheit diagnostiziert wurde. Es handelt sich dabei um eine Mutation in einem Gen, das für ein wichtiges Protein codiert. Diese Mutation wird autosomal rezessiv vererbt. Der Patient möchte wissen, ob er das Risiko hat, die Krankheit zu tragen oder weiterzugeben und fragt, wie DNA, Gene und Chromosomen in diesem Zusammenhang funktionieren.

a)

a) Beschreibe die Struktur der DNA und erkläre die Rolle der Gene und Chromosomen in der Vererbung. Nutze dabei insbesondere die Begriffe: Doppelhelix, Nukleotide, Replikation, Transkription und Translation.

Lösung:

Um die Bedeutung und Funktionsweise von DNA, Genen und Chromosomen zu erklären, ist es wichtig, die grundlegende Struktur und Funktion von DNA zu verstehen.

• DNA-Struktur: Die DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist das Molekül, das die genetische Information in lebenden Organismen speichert. Sie besteht aus zwei Strängen, die sich zu einer Doppelhelix winden. Jede der beiden Stränge der Doppelhelix besteht aus einer Kette von Nukleotiden. Ein Nukleotid besteht aus drei Komponenten: einem Zucker (Desoxyribose), einer Phosphatgruppe und einer der vier stickstoffhaltigen Basen: Adenin (A), Thymin (T), Cytosin (C) und Guanin (G). Die Basenpaare sind durch Wasserstoffbrücken miteinander verbunden: Adenin paart sich immer mit Thymin (A-T) und Cytosin immer mit Guanin (C-G).
• Replikation: Die Replikation ist der Prozess, durch den die DNA kopiert wird. Dies geschieht, bevor eine Zelle sich teilt, um sicherzustellen, dass jede neue Zelle die gleiche genetische Information erhält. Dabei dient jeder Strang der Doppelhelix als Vorlage für die Bildung eines neuen komplementären Strangs. Spezielle Enzyme, wie die DNA-Polymerase, katalysieren diesen Prozess.
• Gene: Ein Gen ist ein Abschnitt der DNA, der die Information zur Herstellung eines bestimmten Proteins enthält. Diese Information wird in einer bestimmten Sequenz von Nukleotiden codiert. Gene bestimmen, welche Proteine in einer Zelle produziert werden, und diese Proteine führen die meisten Aufgaben in der Zelle aus und bestimmen die Merkmale eines Organismus.
• Chromosomen: Chromosomen sind Strukturen, die aus DNA-Molekülen und daran gebundenen Proteinen (Histonen) bestehen. Bei Menschen enthält jede Zelle normalerweise 46 Chromosomen, die in 23 Paare geordnet sind. Ein Chromosomensatz stammt von der Mutter und ein Chromosomensatz vom Vater.
• Transkription: Transkription ist der erste Schritt der Genexpression, bei dem die DNA-Sequenz eines Gens in eine komplementäre RNA-Sequenz umgeschrieben wird. Während dieses Prozesses wird ein Abschnitt der DNA durch die RNA-Polymerase entwirrt und verwendet, um eine mRNA (messenger RNA) zu synthetisieren.
• Translation: Die Translation ist der Prozess, bei dem die mRNA-Sequenz verwendet wird, um ein Protein zu synthetisieren. Diese Umwandlung erfolgt in den Ribosomen. Die mRNA wird als Vorlage gelesen, und mit Hilfe von tRNA (Transfer-RNA) werden die entsprechenden Aminosäuren zu einer wachsenden Polypeptidkette verbunden, die schließlich ein funktionsfähiges Protein bildet.
• Vererbung: Mutationen, die in den Genen auf den Chromosomen auftreten können, werden von den Eltern auf die Nachkommen übertragen. Bei einer autosomal rezessiven Vererbung muss ein Individuum zwei Kopien des mutierten Gens haben (eine von jedem Elternteil), um die Krankheit zu entwickeln. Wenn jemand nur eine Kopie des mutierten Gens hat, ist er Träger und zeigt normalerweise keine Symptome.

Mit diesem Hintergrundwissen kann der Patient verstehen, wie genetische Informationen in der DNA gespeichert, repliziert und zur Proteinsynthese verwendet werden, und wie genetische Mutationen weitergegeben werden können.

b)

b) Berechne die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient ein Träger (Heterozygot) der Mutation ist, wenn seine beiden Eltern heterozygot sind. Erkläre Schritt für Schritt deinen Lösungsweg.

Lösung:

Um die Wahrscheinlichkeit zu berechnen, dass der Patient ein Träger (Heterozygot) der Mutation ist, wenn beide Eltern heterozygot sind, müssen wir die Grundlagen der autosomal rezessiven Vererbung und die Mendelschen Gesetze betrachten.

Schritt-für-Schritt-Lösungsweg:

• Definition der Genotypen: In einem autosomal rezessiven Erbgang gibt es drei mögliche Genotypen für das betroffene Gen:
  • AA: homozygot dominant (gesund)
  • Aa: heterozygot (Träger)
  • aa: homozygot rezessiv (betroffen)
  Da beide Eltern heterozygot (Aa) sind, tragen sie jeweils eine gesunde (A) und eine mutierte (a) Kopie des Gens.
• Kombination der Eltern-Allele: Um die möglichen Genotypen ihrer Kinder zu bestimmen, erstellen wir ein Punnett-Quadrat. Dies zeigt alle möglichen Kombinationen der elterlichen Allele:

   |   |  A  |  a  |  |---|-----|-----|  | A | AA  | Aa  |  | a | Aa  | aa  | 

• Bestimmung der Wahrscheinlichkeiten: Aus dem Punnett-Quadrat können wir die Wahrscheinlichkeiten für jeden Genotyp ableiten:
  • AA (gesund): 1 von 4 (25%)
  • Aa (Träger): 2 von 4 (50%)
  • aa (betroffen): 1 von 4 (25%)
• Ergebnis: Die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient als Kind zweier heterozygoter Eltern (Aa) ein Träger der Mutation (heterozygot, Aa) ist, beträgt 50%. Diese Berechnungen basieren auf den Mendelschen Regeln der Vererbung und den Wahrscheinlichkeiten aller möglichen Genotypen-Kombinationen der Eltern.

Aufgabe 2)

• Sequenzierung: Bestimmung der Nukleotidabfolge in der DNA
• PCR (Polymerase-Ketten-Reaktion): Vervielfältigung spezifischer DNA-Abschnitte
• FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung): Visualisierung spezifischer DNA-Sequenzen auf Chromosomen
• Sequenzierungsarten: Sanger-Sequenzierung, Next-Generation-Sequencing (NGS)
• PCR-Komponenten: DNA-Vorlage, Primer, DNA-Polymerase, Nukleotide
• FISH-Komponenten: Fluoreszenzmarkierte DNA-Sonden, Mikroskop

a)

(a) Du hast die Aufgabe, eine Mutation in einem spezifischen Gen auf einem menschlichen Chromosom zu identifizieren. Beschreibe den gesamten Prozess Schritt für Schritt, wie du die PCR-Technik anwenden würdest, um diesen DNA-Abschnitt zu amplifizieren. Gehe detailliert auf die Vorbereitung und die einzelnen Schritte der PCR ein, inklusive der Wahl der Primer.

Lösung:

Schritt-für-Schritt Anleitung zur Identifizierung einer Mutation durch PCR

• 1. Vorbereitung der DNA-ProbeZuallererst musst Du die DNA aus einer Zellprobe (z.B. Blut- oder Gewebeprobe) extrahieren. Dies geschieht durch Zelllyse, wobei die Zellmembranen zerstört werden, um die DNA freizusetzen. Anschließend wird die DNA durch verschiedene Reinigungsschritte isoliert.
• 2. Auswahl der PrimerPrimer sind kurze DNA-Sequenzen, die den Startpunkt der DNA-Synthese markieren. Du musst zwei Primer entwerfen: einen Vorwärts- und einen Rückwärtsprimer. Diese Primer sollten spezifisch für die Region um die Mutation im Zielgen sein. Die Primer sollten folgende Eigenschaften aufweisen:
  • Einen Schmelzpunkt (Tm) zwischen 50-60°C
  • Eine Länge von 18-24 Basen
  • Keine sekundären Strukturen oder Dimere bilden
• 3. Zusammenstellung der PCR-MischungIn einem PCR-Reaktionsgefäß kombinierst Du die folgenden Komponenten:
  • DNA-Vorlage: die extrahierte DNA, die die Zielregion enthält
  • Primer: sowohl Vorwärts- als auch Rückwärtsprimer
  • dNTPs: Desoxynukleosidtriphosphate, die Bausteine für die DNA-Synthese
  • Taq-Polymerase: eine hitzestabile DNA-Polymerase
  • Pufferlösung: um den optimalen pH-Wert und Ionenstärke zu gewährleisten
• 4. Durchführung der PCRDie PCR erfolgt in einem Thermocycler, der die Temperatur in Zyklen ändert. Jede PCR besteht aus drei Hauptschritten:
  • Denaturierung (ca. 94-98°C für 20-30 Sekunden): Die Doppelstrang-DNA wird in Einzelstränge getrennt.
  • Annealing (ca. 50-65°C für 20-30 Sekunden): Die Primer binden an die komplementären Sequenzen auf den Einzelstrang-DNA.
  • Elongation (ca. 72°C für 30 Sekunden bis 1 Minute pro 1kb): Die Taq-Polymerase synthetisiert einen neuen DNA-Strang, indem sie dNTPs an die Sequenz anfügt.
  Diese Schritte werden oft 25-35 Mal wiederholt, um eine ausreichende Menge an DNA zu produzieren.
• 5. Überprüfung des PCR-ProduktsNach Abschluss der PCR wird das amplifizierte DNA-Produkt durch Gel-Elektrophorese analysiert. Dabei wandert die DNA durch ein Agarosegel unter Einfluss eines elektrischen Feldes und wird nach Größe getrennt. Die Ergebnisse können durch Färbung und UV-Licht visualisiert werden.
• 6. Sequenzierung des PCR-ProduktsUm die genaue Mutation zu identifizieren, kann das PCR-Produkt sequenziert werden. Dafür wird meistens die Sanger-Sequenzierung verwendet. Das sequenzierte Produkt wird analysiert und mit der bekannten Referenzsequenz verglichen, um die Mutation zu identifizieren.

b)

(b) Erkläre, wie die FISH-Technik angewendet werden kann, um strukturelle Chromosomenabweichungen zu visualisieren. Gehe auf die Bedeutung der fluoreszenzmarkierten DNA-Sonden und die Vorbereitung des Mikroskops ein.

Lösung:

Schritt-für-Schritt Anleitung zur Visualisierung struktureller Chromosomenabweichungen mit der FISH-TechnikDie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) ist eine leistungsfähige Methode zur Detektion und Lokalisierung spezifischer DNA-Sequenzen auf Chromosomen. Diese Technik ermöglicht es, strukturelle Chromosomenabweichungen wie Deletionen, Duplikationen, Translokationen und Inversionen zu erkennen.

• 1. Vorbereitung der ZellenUm die Chromosomen im Zellkern sichtbar zu machen, müssen die Zellen zunächst fixiert werden. Dies geschieht durch einen Prozess, der die Zellmembranen zerstört und die Chromosomen freisetzt. Diese werden dann auf einem Mikroskopträger aufgebracht und fixiert.
• 2. Denaturierung der Ziel-DNADie DNA auf dem Mikroskopträger muss denaturiert werden, um Einzelstränge zu erzeugen, die für die Bindung der fluoreszenzmarkierten DNA-Sonden zugänglich sind. Dies wird durch Erhitzen oder eine chemische Behandlung erreicht.
• 3. Vorbereitung der fluoreszenzmarkierten DNA-SondenFluoreszenzmarkierte DNA-Sonden sind kurze DNA- oder RNA-Segmente, die mit einem fluoreszierenden Farbstoff markiert sind. Diese Sonden sind komplementär zu den Zielsequenzen, die Du visualisieren möchtest. Ihre Aufgabe ist es, spezifische Bereiche auf den Chromosomen zu binden.
  • Der Farbstoff ermöglicht die Visualisierung der Sonden unter einem Fluoreszenzmikroskop.
  • Wähle Sonden, die spezifisch für die chromosomalen Regionen sind, in denen Du Abweichungen vermutest.
• 4. HybridisierungDie fluoreszenzmarkierten Sonden werden nun auf den Mikroskopträger aufgebracht und inkubiert, um die Hybridisierung zu ermöglichen. Dies bedeutet, dass die Sonden an die komplementären Sequenzen auf den Chromosomen binden.
  • Der Hybridisierungsschritt erfolgt bei kontrollierten Temperaturen, um eine spezifische Bindung zu gewährleisten.
• 5. WaschenNach der Hybridisierung wird der Mikroskopträger gewaschen, um ungebundene und unspezifisch gebundene Sonden zu entfernen. Dies verbessert die Signal-zu-Rausch-Verhältnis und die Genauigkeit der Visualisierung.
• 6. Vorbereitung des MikroskopsBereite das Fluoreszenzmikroskop vor, indem Du die entsprechenden Filter einstellst, die mit dem fluoreszierenden Farbstoff kompatibel sind. Diese Filter lassen nur das spezifische Fluoreszenzlicht durch, das von den markierten Sonden emittiert wird.
  • Justiere die Belichtung und die Fokussierung des Mikroskops, um die besten Bilder zu erhalten.
• 7. Analyse der FISH-ErgebnisseBetrachte die mit dem Mikroskop visualisierten Chromosomen und suche nach den spezifischen fluoreszierenden Signalen. Diese Signale zeigen die Positionen der gebundenen Sonden und somit die Zielsequenzen an.
  • Vergleiche die Muster der Fluoreszenz-Signale mit normalen Chromosomen, um strukturelle Abweichungen zu identifizieren.
  • Deletionen erscheinen als fehlende Signale.
  • Duplikationen erscheinen als zusätzliche Signale.
  • Translokationen zeigen anormal verteilte Signale.

c)

(c) Diskutiere die Unterschiede zwischen der Sanger-Sequenzierung und der Next-Generation-Sequencing (NGS) in Bezug auf die Geschwindigkeit, Genauigkeit, Kosten und Anwendungsbereiche. Warum würde man in bestimmten Fällen die eine Methode der anderen vorziehen?

Lösung:

Unterschiede zwischen Sanger-Sequenzierung und Next-Generation-Sequencing (NGS)Die Sanger-Sequenzierung und Next-Generation-Sequencing (NGS) sind zwei weit verbreitete Methoden zur DNA-Sequenzierung. Beide haben ihre Vor- und Nachteile in Bezug auf Geschwindigkeit, Genauigkeit, Kosten und Anwendungsbereiche.

• 1. Geschwindigkeit
  • Sanger-Sequenzierung: Diese Methode ist relativ langsam, da sie normalerweise nur kurze DNA-Abschnitte (bis zu 1000 Basen) in einem einzigen Durchgang sequenzieren kann. Dies bedeutet, dass mehrere Durchgänge erforderlich sind, um längere Genome zu sequenzieren und dass dieser Prozess zeitaufwändig sein kann.
  • Next-Generation-Sequencing (NGS): NGS ist erheblich schneller, da es massive Parallelverarbeitung ermöglicht. Millionen bis Milliarden kurzer DNA-Fragmente können gleichzeitig sequenziert werden. Dies reduziert die Zeit, die benötigt wird, um ganze Genome zu sequenzieren, auf Tage oder sogar Stunden.
• 2. Genauigkeit
  • Sanger-Sequenzierung: Die Sanger-Methode gilt als sehr genau (99.99%), insbesondere bei kürzeren Sequenzen. Es ist die Methode der Wahl für die Validierung von Variationen und Mutationen in kurzen DNA-Abschnitten aufgrund ihrer hohen Zuverlässigkeit.
  • Next-Generation-Sequencing (NGS): NGS hat ebenfalls eine hohe Genauigkeit, aber sie kann in speziellen Anwendungen (z.B. bei sehr anspruchsvollen Sequenzen) leicht variieren. Die Fehlerraten bei NGS sind in der Regel höher als bei Sanger, vor allem bei längeren Leseabschnitten. Jedoch werden Fehler durch die massive Redundanz und Bioinformatik-Analyse kompensiert.
• 3. Kosten
  • Sanger-Sequenzierung: Diese Methode ist teurer pro Basenpaar, insbesondere wenn man große DNA-Mengen sequenzieren will. Dies macht sie kostspielig für groß angelegte Projekte wie die Sequenzierung ganzer Genome.
  • Next-Generation-Sequencing (NGS): NGS ist pro Basenpaar deutlich kostengünstiger. Die Skaleneffekte und die Fähigkeit, große Datenmengen in kurzer Zeit zu erzeugen, machen NGS kosteneffizienter für umfangreiche Sequenzierungsprojekte.
• 4. Anwendungsbereiche
  • Sanger-Sequenzierung: Sanger wird häufig in kleineren Projekten verwendet, z.B. zur Validierung oder zur Sequenzierung spezifischer Gene. Es eignet sich gut für Projekte, die hohe Genauigkeit und den Nachweis spezifizierter genetischer Veränderungen erfordern.
  • Next-Generation-Sequencing (NGS): NGS wird häufig für umfangreichere Anwendungen verwendet, wie die Sequenzierung kompletter Genome, Transkriptomanalysen, Exomsequenzierungen und die Entdeckung neuer Mutationen. Aufgrund ihrer hohen Verarbeitungskapazität und Geschwindigkeit eignet sich NGS gut für groß angelegte genetische Studien und personalisierte Medizin.

• Präferenz für Sanger-Sequenzierung: Diese Methode ist ideal für kleine, gezielte Sequenzierungsprojekte, bei denen hohe Genauigkeit und Zuverlässigkeit erforderlich sind, wie z.B. zur Validierung von Mutationen oder zur Sequenzierung spezieller Gene. Wenn nur wenige Proben analysiert werden müssen, sind die höheren Kosten pro Basenpaar weniger bedeutend.
• Präferenz für Next-Generation-Sequencing (NGS): Diese Methode ist die bevorzugte Wahl für großflächige Sequenzierungsprojekte aufgrund ihrer hohen Geschwindigkeit, niedrigen Kosten pro Basenpaar und Fähigkeit, umfangreiche genetische Informationen zu liefern. NGS ist ideal für die Analyse ganzer Genome, Transcriptome und zur Erforschung genetischer Variabilität bei Populationen.

Aufgabe 3)

Ein Ehepaar erwartet ein Kind. Der Vater ist gesund und die Mutter ist heterozygot für ein autosomal-dominantes Merkmal, A, das Merkmal eine schwere Krankheit darstellt. Personen mit dem dominanten Allel (genotypisch AA oder Aa) sind von der Krankheit betroffen, während Personen ohne das Allel (genotypisch aa) gesund sind. Die Mutter ist außerdem Trägerin eines rezessiven X-chromosomal vererbten Merkmals b, welches eine leichte Krankheit verursacht. Der Vater ist auch hier gesund und besitzt das dominante X-gebundene Allel B. Da der Vater lediglich ein X-Chromosom besitzt, ist er genotypisch XB Y. Berechne die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten und Antwortfragen.

a)

• Erstelle ein Punnett-Quadrat zur Bestimmung der Verbreitung des autosomal-dominanten Merkmals innerhalb der Nachkommenschaft dieses Paares und gib die resultierenden Genotypen und deren Wahrscheinlichkeiten an.

Lösung:

Um die Verbreitung des autosomal-dominanten Merkmals innerhalb der Nachkommenschaft dieses Paares zu bestimmen, erstellen wir ein Punnett-Quadrat. Da die Mutter heterozygot für das Merkmal A ist (Genotyp Aa) und der Vater gesund ist (Genotyp aa), werden wir die möglichen Genotypen der Nachkommen berechnen.

• Elterngeneration:

  • Mutter: Aa
  • Vater: aa

Das Punnett-Quadrat für das autosomal-dominante Merkmal sieht folgendermaßen aus:

 |   |  a  |  a  |  |---|-----|-----|  |  A| Aa  | Aa  |  |  a| aa  | aa  | 

Genotypen und deren Wahrscheinlichkeiten:

• Genotyp Aa: 50% (die Nachkommen haben das dominante Merkmal und sind von der Krankheit betroffen)
• Genotyp aa: 50% (die Nachkommen haben das Merkmal nicht und sind gesund)

b)

• Ermittle die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind heterozygot für das autosomal-dominante Merkmal ist und die Krankheit zeigt.

Lösung:

Um die Wahrscheinlichkeit zu ermitteln, dass das Kind heterozygot für das autosomal-dominante Merkmal ist und somit die Krankheit zeigt, betrachten wir die Genotypen der Eltern und nutzen das zuvor erstellte Punnett-Quadrat.

Die Mutter ist heterozygot für das autosomal-dominante Merkmal (Aa) und der Vater ist gesund (aa). Das Punnett-Quadrat zeigt uns die möglichen Genotypen der Nachkommen und deren Wahrscheinlichkeit:

 |   |  a  |  a  |  |---|-----|-----|  |  A| Aa  | Aa  |  |  a| aa  | aa  | 

Aus dem Punnett-Quadrat sehen wir, dass die Nachkommen zu 50% den Genotyp Aa haben, also heterozygot für das autosomal-dominante Merkmal sind.

• Genotyp Aa: 50% (2 von 4 Würfen)

Da das dominante Allel A die Krankheit verursacht, zeigt jeder Nachkomme mit dem Genotyp Aa die Krankheit.

Die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind heterozygot für das autosomal-dominante Merkmal ist und die Krankheit zeigt, beträgt somit 50%.

c)

• Erstelle ein weiteres Punnett-Quadrat für das X-chromosomal rezessive Merkmal und bestimme die Wahrscheinlichkeiten der möglichen Genotypen bei einem männlichen und weiblichen Kind separat.

Lösung:

Um die Verbreitung des X-chromosomal rezessiven Merkmals auszuwerten, erstellen wir ein weiteres Punnett-Quadrat. Da die Mutter Trägerin des rezessiven Merkmals b ist (Genotyp X_BX_b) und der Vater gesund ist (Genotyp X_BY), werden wir die möglichen Genotypen der Nachkommen berechnen.

Zuerst betrachten wir die weiblichen und männlichen Nachkommen separat, da sie unterschiedliche Resultate haben können.

Weibliche Nachkommen (XX):

Das Punnett-Quadrat sieht für weibliche Nachkommen folgendermaßen aus:

 |   | XB | Xb |  |---|-----|-----|  | XB| XBXB | XBXb |  | Y |   -   |   -   |  (Sex determination not relevant for females) 

Genotypen und deren Wahrscheinlichkeiten bei weiblichen Nachkommen:

• Genotyp X_BX_B: 50% (gesund)
• Genotyp X_BX_b: 50% (Trägerin, aber gesund)

Männliche Nachkommen (XY):

Das Punnett-Quadrat sieht für männliche Nachkommen folgendermaßen aus:

 |   | XB | Xb |  |---|-----|-----|  | XB| - | - |  | Y | XBY  | XbY  | 

Genotypen und deren Wahrscheinlichkeiten bei männlichen Nachkommen:

• Genotyp X_BY: 50% (gesund)
• Genotyp X_bY: 50% (leicht krank, da b rezessiv ist)

Zusammenfassend ergeben sich die folgenden Wahrscheinlichkeiten:

• Weibliche Nachkommen:
• 50% X_BX_B (gesund)
• 50% X_BX_b (Trägerin, aber gesund)
• Männliche Nachkommen:
• 50% X_BY (gesund)
• 50% X_bY (leicht krank)

d)

• Berechne die Gesamtwahrscheinlichkeit, dass ein Sohn sowohl vom autosomal-dominanten Merkmal als auch von der X-chromosomal rezessiven Krankheit betroffen ist.

Lösung:

Um die Gesamtwahrscheinlichkeit zu berechnen, dass ein Sohn sowohl vom autosomal-dominanten Merkmal als auch von der X-chromosomal rezessiven Krankheit betroffen ist, müssen wir die Wahrscheinlichkeiten der beiden Ereignisse miteinander kombinieren. Wir betrachten die zuvor berechneten Wahrscheinlichkeiten:

• Autosomal-dominantes Merkmal (A):
• Genotyp Aa: 50% (Nachkommen sind vom dominanten Merkmal betroffen)
• Genotyp aa: 50% (Nachkommen sind gesund)
• X-chromosomal rezessive Krankheit (b):
• Genotyp X_BY: 50% (gesund)
• Genotyp X_bY: 50% (leicht krank)

Für einen Sohn, der sowohl vom autosomal-dominanten Merkmal als auch von der X-chromosomal rezessiven Krankheit betroffen ist, müssen beide unabhängigen Ereignisse zutreffen: Er muss den Genotyp Aa für das autosomal-dominante Merkmal haben und den Genotyp X_bY für die X-chromosomal rezessive Krankheit. Die Wahrscheinlichkeit dieser Kombination ist das Produkt der beiden Wahrscheinlichkeiten:

 P(Aa und XbY) = P(Aa) * P(XbY) 

Einzusetzen:

• P(Aa) = 50% = 0.5
• P(X_bY) = 50% = 0.5

Die Gesamtwahrscheinlichkeit ist daher:

 P(Aa und XbY) = 0.5 * 0.5 = 0.25 

Das ergibt also 25% oder 1/4.

Die Gesamtwahrscheinlichkeit, dass ein Sohn sowohl vom autosomal-dominanten Merkmal als auch von der X-chromosomal rezessiven Krankheit betroffen ist, beträgt daher 25%.

Aufgabe 4)

Du bist ein Arzt in einer humangenetischen Beratung und hast Zugang zu verschiedenen diagnostischen Methoden: pränatal, postnatal und predictive. Ein Paar kommt zu dir für eine Beratung. Die Frau ist 12 Wochen schwanger und hat eine familiäre Vorgeschichte von genetischen Erkrankungen. Sie möchten mehr über die möglichen Tests wissen, die durchgeführt werden können, um genetische Erkrankungen bei ihrem Kind zu erkennen und später im Leben vorherzusagen. Sie interessieren sich für die Verlässlichkeit und Risiken der jeweiligen Tests.

a)

1. Pränatale Diagnostik: Erkläre, welche pränatalen diagnostischen Methoden zur Verfügung stehen, um genetische Erkrankungen beim Fötus zu erkennen. Beschreibe detailliert die Prozeduren von Amniozentese und Chorionzottenbiopsie. In welchem Schwangerschaftszeitraum sind diese Tests durchführbar, und welche Risiken sind damit verbunden?

Lösung:

1. Pränatale Diagnostik:

Um genetische Erkrankungen beim Fötus pränatal zu erkennen, stehen verschiedene diagnostische Methoden zur Verfügung:

• Nicht-invasive pränatale Tests (NIPT): Diese Tests analysieren die zellfreie fetale DNA im mütterlichen Blut. Sie sind risikofrei für den Fötus und können ab der 10. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden. NIPT kann Hinweise auf chromosomale Anomalien wie Trisomie 21 (Down-Syndrom), Trisomie 18 und Trisomie 13 liefern.
• Amniozentese: Diese Methode beinhaltet die Entnahme von Fruchtwasser aus der Amnionhöhle, um fetale Zellen zu extrahieren und genetisch zu analysieren.
• Prozedur: Ein Ultraschall wird verwendet, um die Position des Fötus und der Plazenta zu bestimmen. Ein dünner Hohlnadel wird durch die Bauchdecke der Frau in die Amnionhöhle eingeführt, um Fruchtwasser zu entnehmen.
• Zeitpunkt: Amniozentese wird üblicherweise zwischen der 15. und 20. Schwangerschaftswoche durchgeführt.
• Risiken: Das Risiko einer Fehlgeburt beträgt etwa 1 zu 200 bis 1 zu 400 (0,25% bis 0,5%). Andere mögliche Risiken sind Infektionen und Verletzungen des Fötus oder der Mutter.
• Chorionzottenbiopsie (CVS): Diese Methode beinhaltet die Entnahme von Gewebe aus der Plazenta, das genetisch analysiert wird.
• Prozedur: Ein Ultraschall wird verwendet, um die Position des Fötus und der Plazenta zu bestimmen. Ein dünnes Röhrchen wird durch die Vagina und den Gebärmutterhals geführt, oder eine Nadel wird durch die Bauchdecke eingeführt, um Chorionzotten (Plazentagewebe) zu entnehmen.
• Zeitpunkt: CVS wird üblicherweise zwischen der 10. und 13. Schwangerschaftswoche durchgeführt.
• Risiken: Das Risiko einer Fehlgeburt beträgt etwa 1 zu 100 (1%). Weitere Risiken umfassen Infektionen, Blutungen und Verletzungen.

Die Wahl der diagnostischen Methode hängt von verschiedenen Faktoren wie dem individuellen Risiko, dem Schwangerschaftszeitpunkt und den Präferenzen der Eltern ab.

b)

2. Postnatale Diagnostik: Angenommen, das Kind wird geboren und zeigt Anzeichen einer genetischen Erkrankung. Welche postnatalen diagnostischen Methoden stehen dir zur Verfügung, um die genetische Erkrankung zu diagnostizieren? Nenne und beschreibe zwei Methoden und ihre Einsatzmöglichkeiten.

Lösung:

2. Postnatale Diagnostik:

Angenommen, das Kind wird geboren und zeigt Anzeichen einer genetischen Erkrankung. Es stehen verschiedene postnatale diagnostische Methoden zur Verfügung, um eine genetische Erkrankung zu diagnostizieren:

• Chromosomenanalyse (Karyotypisierung): Diese Methode analysiert die Anzahl und Struktur der Chromosomen des Kindes, um chromosomale Anomalien zu identifizieren.
• Einsatzmöglichkeiten: Diese Methode wird eingesetzt, um Anomalien wie Trisomien (z.B. Trisomie 21), Monosomien (z.B. Turner-Syndrom) und strukturelle Veränderungen wie Deletionen oder Translokationen zu erkennen.
• Prozedur: Eine Blutprobe wird vom Kind entnommen und in vitro analysiert. Die Zellen werden kultiviert, und die Chromosomen werden gefärbt und unter einem Mikroskop untersucht.
• Risiken: Die Prozedur selbst hat keine signifikanten Risiken, da nur eine Blutprobe benötigt wird.
• Molekulargenetische Tests (z.B. DNA-Sequenzierung, Polymerase-Kettenreaktion - PCR): Diese Methoden untersuchen spezifische Gene, um Mutationen oder Abweichungen zu identifizieren, die mit genetischen Erkrankungen assoziiert sind.
• Einsatzmöglichkeiten: Molekulargenetische Tests werden verwendet, um monogene Erkrankungen wie Cystische Fibrose, Muskeldystrophie oder Sichelzellenanämie zu diagnostizieren. Sie können auch zur Bestätigung einer klinischen Diagnose oder zur Trägerdiagnostik verwendet werden.
• Prozedur: Eine Blut- oder Gewebeprobe wird entnommen, und die DNA wird extrahiert. Anschließend wird die DNA analysiert, um spezifische Mutationen oder genetische Varianten zu identifizieren.
• Risiken: Auch diese Prozedur hat keine signifikanten Risiken, da nur eine Blut- oder Gewebeprobe benötigt wird.

Die Wahl der diagnostischen Methode hängt von den spezifischen klinischen Anzeichen des Kindes und der vermuteten genetischen Erkrankung ab.

c)

3. Predictive Diagnostik: Die Eltern möchten auch wissen, ob ihr Kind später im Leben ein Risiko für bestimmte genetische Erkrankungen hat. Erläutere die Prinzipien der predictive Diagnostik und beschreibe, wie ein BRCA1/2-Test für Brustkrebsrisiken durchgeführt wird. Diskutiere die ethischen Überlegungen, die mit predictive Diagnostik verbunden sind.

Lösung:

3. Predictive Diagnostik:

Zum Zweck der Prädiktion genetischer Risiken später im Leben steht die predictive Diagnostik zur Verfügung. Diese Form der Diagnostik versucht, das Risiko einer Person für die Entwicklung bestimmter genetisch bedingter Erkrankungen in der Zukunft zu ermitteln.

• Prinzipien der predictive Diagnostik:
• Die predictive Diagnostik basiert auf einer Analyse der DNA, um Mutationen oder genetische Varianten zu identifizieren, die das Risiko für bestimmte Erkrankungen erhöhen. Diese Analysen können auf einer familiären Anamnese beruhen oder prädisponierende Faktoren identifizieren, bevor Symptome auftreten.
• BRCA1/2-Test für Brustkrebsrisiken:
• Einsatzmöglichkeiten: Der BRCA1/2-Test wird verwendet, um Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen zu identifizieren, die signifikant das Risiko für Brust- und Eierstockkrebs erhöhen.
• Prozedur: Eine Blut- oder Speichelprobe wird entnommen, aus der die DNA isoliert wird. Die DNA wird auf Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen untersucht, die mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert sind.
• Verlässlichkeit: Der Test hat eine hohe Genauigkeit in der Identifizierung relevanter Mutationen. Allerdings bedeutet das Vorhandensein einer Mutation nicht zwangsläufig, dass die Person Krebs entwickeln wird. Es erhöht lediglich das Risiko signifikant.
• Risiken: Es gibt keine physischen Risiken, da nur eine Blut- oder Speichelprobe benötigt wird. Die Risiken sind eher psychologischer und sozialer Natur.
• Ethische Überlegungen:
• Einwilligung und Aufklärung: Es ist essenziell, dass Patienten gut informiert sind und eine freiwillige Einwilligung geben, bevor predictive Tests durchgeführt werden. Sie müssen die Implikationen und Grenzen des Tests verstehen.
• Psychologische Auswirkungen: Das Wissen um ein erhöhtes genetisches Risiko kann Angst, Stress und Depression hervorrufen. Die psychologische Betreuung ist daher ein wichtiger Bestandteil des Testprozesses.
• Diskriminierung und Datenschutz: Ergebnisse prädiktiver Tests dürfen nicht zu Diskriminierung im Arbeitsleben oder bei der Krankenversicherung führen. Es ist wichtig, dass die Daten geschützt und vertraulich behandelt werden.
• Familiäre Implikationen: Da genetische Information auch für Familienmitglieder relevant sein kann, können ethische Dilemmata in Bezug auf das Teilen von Informationen innerhalb der Familie entstehen.

Die predictive Diagnostik kann wertvolle Informationen liefern, erfordert aber sorgfältige ethische Überlegungen und eine umfassende Beratung der Patienten.