Fachmodul Immunologie II - Exam

Aufgabe 1)

Entwicklung der Immunologie als Wissenschaft Im Folgenden betrachten wir die historischen Fortschritte und Entdeckungen, die zu unserem aktuellen Verständnis des Immunsystems beigetragen haben. Historische Meilensteine umfassen:

• 1796: Edward Jenner entwickelt die erste Impfung gegen Pocken.
• 1882: Elie Metchnikoff entdeckt Phagozyten und begründet die Zelluläre Immunität.
• 1890: Emil von Behring und Shibasaburo Kitasato demonstrieren die Bedeutung von Antikörpern, Begründer der Humoral Immunität.
• 20. Jahrhundert: Fortschritte in Genetik und Molekularbiologie, Entdeckung von Immunglobulinen und MHC.
• 1970er: Einführung der Hybridom-Technik zur Produktion monoklonaler Antikörper (Köhler und Milstein).
• 21. Jahrhundert: Entwicklung gezielter Immuntherapien (z.B. Krebsimmuntherapie).

a)

Diskutiere die Bedeutung von Edward Jenners Entdeckung der Pockenimpfung im Jahr 1796 für die Entwicklung der Immunologie. Gehe dabei auf die Prinzipien der Impfungen und deren Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit ein. Welche wesentlichen Unterschiede gibt es zwischen den Impfmethoden von damals und heutigen Impfmethoden?

Lösung:

Bedeutung von Edward Jenners Entdeckung der Pockenimpfung im Jahr 1796

Edward Jenner's Entdeckung der ersten Impfung gegen Pocken im Jahr 1796 markierte einen Meilenstein in der Geschichte der Medizin und legte den Grundstein für die moderne Immunologie. Schauen wir uns die Bedeutung dieser Entdeckung genauer an:

Prinzipien der Impfungen

• Grundprinzip: Impfungen beruhen auf der Einführung eines Erregers oder eines Teils davon in den Körper, um das Immunsystem zu trainieren, ohne dass die Krankheit ausbricht. Dies führt zur Bildung von Gedächtniszellen, die bei einer späteren Begegnung mit dem Erreger schnell reagieren können.
• Aktives und passives Impfen: Bei der aktiven Immunisierung wird das Immunsystem durch den Erreger selbst stimuliert, während bei der passiven Immunisierung vorgefertigte Antikörper verabreicht werden.
• Herdimmunität: Durch Impfungen wird nicht nur das Individuum geschützt, sondern auch die Verbreitung des Erregers in der Bevölkerung reduziert, wodurch auch ungeimpfte Personen geschützt werden.

Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit

• Eradikation von Pocken: Dank Jenners Entdeckung konnte die Pockenkrankheit weltweit kontrolliert und schließlich 1980 von der WHO für ausgerottet erklärt werden.
• Reduktion von Krankheitslast: Impfungen haben zur drastischen Reduktion vieler tödlicher und schwächender Krankheiten wie Masern, Polio und Keuchhusten geführt.
• Lebensrettung: Millionen von Leben wurden durch Impfungen gerettet, und viele Krankheiten, die früher Todesurteile waren, sind heute selten.

Unterschiede zwischen damaligen und heutigen Impfmethoden

• Technologie und Forschung: Zu Jenners Zeiten war die Impfstoffherstellung eine rudimentäre Praxis, oft basierend auf Versuch und Irrtum. Heute beruhen Impfstoffe auf umfangreicher molekularbiologischer Forschung und klinischen Studien.
• Art des Impfstoffs: Jenners ursprünglicher Impfstoff basierte auf Kuhpockenviren, während heutige Impfstoffe eine Vielzahl von Technologien nutzen, z.B. inaktivierte oder abgeschwächte lebende Erreger, Proteinuntereinheiten, Virus-like particles und genetische Impfstoffe (mRNA- und Vektorimpfstoffe).
• Sicherheit und Wirksamkeit: Moderne Impfstoffe werden strengen Sicherheits- und Wirksamkeitstests unterzogen, bevor sie zugelassen werden. Dies minimiert das Risiko von Nebenwirkungen und maximiert den Schutz.
• Verabreichung: Früher wurden Impfstoffe oft subkutan oder per Schürfung verabreicht, heute werden Impfstoffe meistens intramuskulär verabreicht. Neue Verabreichungstechniken, wie Mikronadel-Pflaster und orale Vakzine, werden ebenfalls erforscht.

Insgesamt hat Edward Jenners Arbeit das Fundament für die moderne Impfstoffentwicklung gelegt und immense positive Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit weltweit gehabt. Heute setzen wir auf fortschrittlichere Technologien und umfassendere wissenschaftliche Kenntnisse, um sicherere und effektivere Impfstoffe zu entwickeln.

b)

Erläutere die Rollen von Elie Metchnikoff und Emil von Behring/Shibasaburo Kitasato in der Begründung der zellulären bzw. humoralen Immunität. Welche Experimente führten zu ihren Entdeckungen und wie haben diese das Verständnis des Immunsystems verändert? Verwende dazu auch die korrekten wissenschaftlichen Termini.

Lösung:

Die Rollen von Elie Metchnikoff und Emil von Behring/Shibasaburo Kitasato in der Immunologie

Im späten 19. Jahrhundert leisteten zwei Forscher bahnbrechende Arbeiten, die wesentliche Grundsteine für unser heutiges Verständnis des Immunsystems legten: Elie Metchnikoff und das Duo Emil von Behring/Shibasaburo Kitasato. Ihre Arbeiten führten zur Begründung der zellulären und humoralen Immunität. Lassen Sie uns ihre Beiträge, Experimente und deren Bedeutung im Detail betrachten.

Elie Metchnikoff und die Zelluläre Immunität

• Hauptbeitrag: Elie Metchnikoff, ein russischer Zoologe und Bakteriologe, entdeckte die Phagozyten und legte damit den Grundstein zur zellulären Immunität.
• Experiment: Metchnikoff führte seine berühmten Experimente an Seesternen durch. Er beobachtete, dass wenn er kleine Dornen in die Larven von Seesternen einführte, spezialisierte Zellen, die er später als Phagozyten bezeichnete, zu den Dornen hinwanderten und diese umschlossen. Er interpretierte dies als Beweis dafür, dass Zellen eine aktive Rolle bei der Abwehr von Infektionen spielen.
• Veränderung des Verständnisses: Metchnikoffs Arbeiten zeigten, dass Zellen des Immunsystems nicht nur passive Barrieren sind, sondern aktiv an der Bekämpfung von Pathogenen beteiligt sind. Dies führte zur Anerkennung der zellulären Immunität als wesentlicher Bestandteil des Immunsystems.

Emil von Behring und Shibasaburo Kitasato und die Humorale Immunität

• Hauptbeitrag: Emil von Behring, ein deutscher Physiologe, und Shibasaburo Kitasato, ein japanischer Bakteriologe, entdeckten die Bedeutung von Antikörpern und begründeten damit die humorale Immunität.
• Experiment: Ihre bahnbrechenden Experimente beinhalteten die Untersuchung von Diphtherie und Tetanus. Behring und Kitasato zeigten, dass Serum von immunisierten Tieren nicht-immunisierte Tiere vor Diphtherietoxin und Tetanustoxin schützen konnte. Sie isolierten Antikörper im Blutserum, die spezifisch gegen diese Toxine wirkten.
• Veränderung des Verständnisses: Die Entdeckungen von Behring und Kitasato führten zur Erkenntnis, dass spezifische Proteine (Antikörper) im Blut zirkulieren und Pathogene neutralisieren können. Dies etablierte die humorale Immunität als fundamentalen Mechanismus des Immunsystems.

Zusammenfassung und Bedeutung

• Die Experimente und Entdeckungen von Metchnikoff, Behring und Kitasato revolutionierten das Verständnis des Immunsystems. Sie führten zur Unterscheidung und Anerkennung zweier Hauptmechanismen der Immunantwort: der zellulären und der humoralen Immunität.
• Diese Erkenntnisse bilden die Basis für viele moderne medizinische Techniken und Behandlungen, einschließlich Impfungen, Serumtherapien und immunologischer Forschung.

Indem sie zeigten, dass sowohl zelluläre Abwehrmechanismen als auch lösliche Faktoren im Blut wichtig für die Immunität sind, schufen Metchnikoff und das Duo Behring/Kitasato ein umfassenderes Bild des komplexen Zusammenspiels im Immunsystem.

c)

Nutze das Wissen aus der Genetik und Molekularbiologie des 20. Jahrhunderts zur Erklärung der Entdeckung von Immunglobulinen und dem Major Histocompatibility Complex (MHC). Wie tragen diese molekularen Strukturen zur Funktion des Immunsystems bei? Skizziere die Struktur eines Immunglobulins und erkläre dessen Funktion.

Lösung:

Genetik und Molekularbiologie: Entdeckung von Immunglobulinen und dem Major Histocompatibility Complex (MHC)

Im Laufe des 20. Jahrhunderts führten Fortschritte in der Genetik und Molekularbiologie zu wichtigen Entdeckungen, die das Verständnis des Immunsystems revolutionierten, insbesondere der Struktur und Funktion von Immunglobulinen und des Major Histocompatibility Complex (MHC). Diese molekularen Strukturen spielen zentrale Rollen in der Immunantwort.

Immunglobuline: Struktur und Funktion

• Aufbau: Immunglobuline, auch Antikörper genannt, sind Y-förmige Proteine, die von B-Zellen produziert werden. Sie bestehen aus vier Polypeptidketten: zwei schweren (H) Ketten und zwei leichten (L) Ketten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Jede Kette besitzt eine variable (V) Region, die für die Antigenbindung verantwortlich ist, und eine konstante (C) Region.
• Skizze:
• Funktion:
  • Antigenbindung: Die V-Regionen der schweren und leichten Ketten bilden zusammen die Antigenbindungsstellen, die spezifisch an Epitope von Antigenen binden können.
  • Effektorfunktion: Die C-Regionen der schweren Ketten vermitteln verschiedene Effektorfunktionen, wie die Aktivierung des Komplementsystems oder die Markierung von Pathogenen zur Phagozytose durch Makrophagen und neutrophile Granulozyten.
  • Klassenswitch: B-Zellen können unterschiedliche Klassen (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM) von Antikörpern produzieren, wobei die Effektorregion (konstante Region) der schweren Kette variiert, um unterschiedliche immunologische Rollen zu übernehmen.

Major Histocompatibility Complex (MHC): Aufbau und Funktion

• Aufbau: Der MHC besteht aus einer Gruppe von Genen, die auf Chromosom 6 beim Menschen kodiert sind. Es gibt zwei Hauptklassen von MHC-Molekülen: MHC Klasse I und MHC Klasse II.
• Funktion:
  • MHC Klasse I: Diese Moleküle kommen auf fast allen kernhaltigen Zellen vor und präsentieren endogene Antigene (z.B. virale Proteine) den CD8⁺ zytotoxischen T-Zellen. Dies ermöglicht es dem Immunsystem, infizierte Zellen zu erkennen und zu eliminieren.
  • MHC Klasse II: Diese Moleküle werden hauptsächlich auf professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (z.B. dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen) exprimiert und präsentieren exogene Antigene (z.B. bakterielle Peptide) den CD4⁺ T-Helferzellen. Dies führt zur Aktivierung und Koordination der Immunreaktion, einschließlich der Unterstützung von B-Zellen bei der Antikörperproduktion.

Beitrag zum Immunsystem

• Die Entdeckung und Erforschung von Immunglobulinen und dem MHC haben unser Verständnis des adaptiven Immunsystems erheblich erweitert.
• Immunglobuline neutralisieren Pathogene, fördern deren Zerstörung und erinnern das Immunsystem an bereits bekämpfte Pathogene.
• Der MHC ist essenziell für die Antigenpräsentation und die Aktivierung von T-Zellen, was eine koordinierte und spezifische Immunantwort ermöglicht.

Zusammenfassend haben die Fortschritte in der Genetik und Molekularbiologie des 20. Jahrhunderts grundlegende Einblicke in die molekularen Mechanismen des Immunsystems geliefert, unerlässlich für die Entwicklung von Impfstoffen, Immuntherapien und diagnostischen Tests.

Aufgabe 2)

Funktion und Struktur von MakrophagenMakrophagen sind spezialisierte Zellen des Immunsystems, die für die Erkennung, Aufnahme und Zerstörung von Pathogenen verantwortlich sind.

• Phagozytose: Aufnahme und Verdauung von Mikroorganismen und Zelltrümmern
• Antigenpräsentation: Präsentation von Antigenen auf MHC-II-Molekülen zur Aktivierung von T-Zellen
• Zytokinproduktion: Sekretion von Zytokinen für die Immunantwort
• Gewebereparatur: Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Enzymen zur Wundheilung
• Oberflächenmarker: CD14, CD68, und MHC-II

a)

(1) Erläutere die Rolle der Makrophagen bei der Phagozytose. Welche Schritte sind in den Prozess involviert und welche Enzyme und Mechanismen sind notwendig, um ein Pathogen zu verdauen?

Lösung:

(1) Erläutere die Rolle der Makrophagen bei der Phagozytose. Welche Schritte sind in den Prozess involviert und welche Enzyme und Mechanismen sind notwendig, um ein Pathogen zu verdauen?

Makrophagen spielen eine zentrale Rolle bei der Phagozytose, einem wesentlichen Teil der angeborenen Immunantwort. Hier ist eine detaillierte Beschreibung der Schritte und Mechanismen:

• Erkennung: Makrophagen haben an ihrer Oberfläche Rezeptoren (wie z.B. Toll-like-Rezeptoren und Mannose-Rezeptoren), die Pathogene anhand bestimmter Muster (Pathogen-assoziierte molekulare Muster, PAMPs) erkennen.
• Bindung und Aufnahme: Nach der Erkennung binden die Makrophagen an das Pathogen. Diese Bindung löst eine Umhüllung des Pathogens durch die Zellmembran aus, was zur Bildung eines Phagosoms führt. Das Phagosom ist ein Vesikel, das das Pathogen umschließt.
• Fusion mit Lysosomen: Das Phagosom innerhalb des Makrophagen verschmilzt mit Lysosomen, wodurch ein Phagolysosom entsteht. Lysosomen enthalten eine Vielzahl von Enzymen, die zur Verdauung erforderlich sind.
• Verdauung: Innerhalb des Phagolysosoms werden die Pathogene durch hydrolytische Enzyme abgebaut. Wichtige Enzyme sind:

• Lysozym: Zersetzt die Zellwand von Bakterien.
• Proteasen: Spalten Proteine in kleinere Peptide und Aminosäuren.
• Lipasen: Zersetzen Lipide und Fette.
• Nukleasen: Zersetzen DNA und RNA.

• Freisetzung und Präsentation: Nach der Verdauung werden die Abbauprodukte entweder ausgeschieden oder als Antigenfragmente auf MHC-II-Molekülen zur Aktivierung von T-Zellen präsentiert.

Zusammengefasst durchlaufen Makrophagen während der Phagozytose die Schritte Erkennung, Bindung und Aufnahme, Fusion mit Lysosomen, Verdauung sowie Freisetzung und Präsentation von Antigenen. Verschiedene hydrolytische Enzyme und Mechanismen sind notwendig, um die Pathogene effektiv abzubauen.

b)

(2) Beschreibe den Prozess der Antigenpräsentation durch Makrophagen. Wie werden Antigene auf MHC-II-Molekülen präsentiert und wie führt dies zur Aktivierung von T-Zellen? Verwende dabei spezifische molekulare und zelluläre Mechanismen in deiner Erklärung.

Lösung:

(2) Beschreibe den Prozess der Antigenpräsentation durch Makrophagen. Wie werden Antigene auf MHC-II-Molekülen präsentiert und wie führt dies zur Aktivierung von T-Zellen? Verwende dabei spezifische molekulare und zelluläre Mechanismen in deiner Erklärung.

Die Antigenpräsentation ist ein zentraler Prozess, durch den Makrophagen das adaptive Immunsystem aktivieren. Hier ist eine detaillierte Beschreibung der Schritte und Mechanismen:

• Aufnahme und Verarbeitung von Antigenen: Makrophagen nehmen Pathogene oder Fremdstoffe durch Phagozytose auf. Das aufgenommene Material wird verdaut und in kleinere Peptide zerlegt, die als Antigene dienen.
• Beladung von MHC-II-Molekülen: Nachdem die Antigene in den Phagolysosomen fragmentiert wurden, werden sie auf MHC-II-Molekülen (Major Histocompatibility Complex Klasse II) beladen. Dieser Prozess umfasst mehrere Schritte:

• Synthese von MHC-II-Molekülen: MHC-II-Moleküle werden im rauen Endoplasmatischen Retikulum (ER) synthetisiert.
• Li-Kette: Eine invariante Kette (Li) bindet an das MHC-II-Molekül und verhindert die vorzeitige Bindung von Peptiden im ER. Die Li-Kette leitet auch das MHC-II-Molekül in endosomale/lysosomale Kompartimente.
• CLIP (Class II-associated invariant chain peptide): Die Li-Kette wird in den lysosomalen Kompartimenten abgebaut, wobei ein kleines Fragment, namens CLIP, zurückbleibt. CLIP blockiert vorübergehend die Peptidbindungsstelle des MHC-II-Moleküls.
• HLA-DM: Ein weiteres Molekül, HLA-DM, entfernt CLIP und ermöglicht die Bindung der prozessierten Antigene an das MHC-II-Molekül.

• Transport zur Zelloberfläche: Die beladenen MHC-II-Moleküle werden zur Zelloberfläche transportiert, wo sie die Antigene präsentieren.
• Interaktion mit T-Zellen: T-Helferzellen (CD4⁺-T-Zellen) erkennen die präsentierten Antigene durch ihren T-Zell-Rezeptor (TCR), der spezifisch auf das Antigen-MHC-II-Komplex anspricht.
• Kostimulation: Zusätzlich zur Antigenpräsentation auf MHC-II-Molekülen ist für eine vollständige Aktivierung der T-Zellen eine Kostimulation erforderlich. Makrophagen präsentieren Kostimulationsmoleküle wie B7, die an den CD28-Rezeptor auf den T-Zellen binden. Diese doppelte Signalisierung (Antigen-MHC-II-Komplex + Kostimulatorische Moleküle) ist notwendig, um eine vollständige T-Zell-Aktivierung zu gewährleisten.
• T-Zell-Aktivierung: Bei erfolgreicher Bindung und Kostimulation werden T-Helferzellen aktiviert. Diese aktivierten T-Zellen proliferieren und differenzieren zu verschiedenen Subtypen (z.B. Th1, Th2), die jeweils spezifische Rollen in der Immunantwort übernehmen.

Zusammengefasst werden Antigene durch Phagozytose aufgenommen und innerhalb der Makrophagen verdaut. Die resultierenden Peptide werden auf MHC-II-Molekülen beladen und zur Zelloberfläche transportiert, wo sie von T-Helferzellen erkannt werden. Durch spezifische molekulare und zelluläre Mechanismen wird eine vollständige Aktivierung der T-Zellen erreicht, was entscheidend für eine koordinierte und effektive Immunantwort ist.

c)

(3) Makrophagen produzieren Zytokine, die für die Immunantwort wesentlich sind. Analysiere die Rolle zweier spezifischer Zytokine, die von Makrophagen produziert werden. Wie beeinflussen diese Zytokine die Immunantwort und die Interaktion mit anderen Immunzellen?

Lösung:

(3) Makrophagen produzieren Zytokine, die für die Immunantwort wesentlich sind. Analysiere die Rolle zweier spezifischer Zytokine, die von Makrophagen produziert werden. Wie beeinflussen diese Zytokine die Immunantwort und die Interaktion mit anderen Immunzellen?

Makrophagen produzieren eine Vielzahl von Zytokinen, die verschiedene Aspekte der Immunantwort koordinieren und modulieren. Hier sind zwei wichtige Zytokine, die von Makrophagen produziert werden, und ihre Rollen im Immunsystem:

• Interleukin-1 (IL-1):

• Produktion und Freisetzung: Makrophagen produzieren IL-1 als Reaktion auf die Erkennung von Pathogenen. Diese Produktion wird durch pathogene Muster und pro-inflammatorische Signale stimuliert.
• Wirkungen: IL-1 hat mehrere wichtige Funktionen in der Immunantwort:
• Entzündungsreaktion: IL-1 fördert die Entzündung durch die Induktion der Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen, was die Rekrutierung von Immunzellen zum Infektionsort erleichtert.
• Fieberinduktion: IL-1 wirkt auf das Hypothalamus und induziert Fieber, was zur Bekämpfung von Infektionen beiträgt.
• Aktivierung von T- und B-Zellen: IL-1 verstärkt die Aktivierung von T- und B-Zellen, was eine stärkere adaptive Immunantwort zur Folge hat.

• Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α):

• Produktion und Freisetzung: TNF-α wird vor allem von aktivierten Makrophagen als Antwort auf pathogene Signale und Entzündungsmediatoren produziert.
• Wirkungen: TNF-α hat vielfältige Effekte auf das Immunsystem:
• Proinflammatorische Aktivität: Ähnlich wie IL-1 fördert TNF-α die Entzündung, indem es die Expression von Adhäsionsmolekülen und die Produktion anderer proinflammatorischer Zytokine stimuliert.
• Zellapoptose: TNF-α kann Apoptose (programmierter Zelltod) in infizierten oder transformierten Zellen induzieren, was zur Eindämmung von Infektionen und zur Tumorbekämpfung beiträgt.
• Stimulation von Makrophagen und anderen Immunzellen: TNF-α fördert die Aktivität von Makrophagen und anderen Immunzellen, was die Phagozytose und die Zerstörung von Pathogenen verstärkt.

Zusammenspiel und Wirkung:

• Diese Zytokine sind entscheidend für die Kommunikation zwischen den Zellen des Immunsystems.
• IL-1 und TNF-α arbeiten oft synergistisch, um eine effektive Immunantwort zu koordinieren und zu verstärken.
• Durch die Förderung der Entzündungsreaktion erleichtern sie die Rekrutierung von Leukozyten zur Infektionsstelle.
• Sie helfen, das adaptive Immunsystem zu aktivieren und zu modulieren, indem sie T- und B-Zellen stimulieren.
• Die gegenseitige Verstärkung ihrer Wirkungen bedeutet, dass sie zusammen eine kraftvolle Antwort auf Pathogene orchestrieren können.

Zusammengefasst beeinflussen IL-1 und TNF-α die Immunantwort durch Förderung der Entzündungsreaktion, Fieberinduktion, Zellapoptose und Aktivierung von anderen Immunzellen. Dadurch modulieren sie die Interaktionen im Immunsystem und tragen zur effektiven Bekämpfung von Infektionen bei.

d)

(4) Makrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der Gewebereparatur. Vergleiche und kontrastiere ihre Rolle in der Immunantwort mit ihrer Rolle bei der Wundheilung. Welche Wachstumsfaktoren und Enzyme setzen Makrophagen frei, und wie fördern diese die Gewebereparatur?

Lösung:

(4) Makrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der Gewebereparatur. Vergleiche und kontrastiere ihre Rolle in der Immunantwort mit ihrer Rolle bei der Wundheilung. Welche Wachstumsfaktoren und Enzyme setzen Makrophagen frei, und wie fördern diese die Gewebereparatur?

Makrophagen haben vielfältige Funktionen im Immunsystem und bei der Gewebereparatur. Obwohl diese Prozesse unterschiedliche Ziele verfolgen, sind sie eng miteinander verknüpft.

• Rolle in der Immunantwort:
  • Makrophagen erkennen und eliminieren Pathogene durch Phagozytose.
  • Sie präsentieren Antigene auf MHC-II-Molekülen zur Aktivierung von T-Zellen.
  • Sie produzieren Zytokine wie IL-1 und TNF-α, die die Entzündungsreaktion modulieren und andere Immunzellen rekrutieren und aktivieren.
  • Makrophagen tragen zur Koordination der angeborenen und adaptiven Immunantwort bei.
• Rolle bei der Gewebereparatur:
  • Nach einer Verletzung sind Makrophagen entscheidend für die Reinigung des Wundbereichs durch die Phagozytose von Zelltrümmern und nekrotischem Gewebe.
  • Sie setzen Wachstumsfaktoren und Enzyme frei, die die Geweberegeneration und Heilung fördern.
  • Ihr Phänotyp kann sich von einem pro-inflammatorischen M1-Typ zu einem heilungsfördernden M2-Typ wechseln, der die Wundheilung unterstützt.

Wachstumsfaktoren und Enzyme, die von Makrophagen freigesetzt werden, und ihre Rolle bei der Gewebereparatur:

• Wachstumsfaktoren:
  • Transforming Growth Factor-beta (TGF-β): Fördert die Bildung von extrazellulärer Matrix (ECM) und unterstützt die Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten, die zur Wundkontraktion beitragen.
  • Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): Fördert die Angiogenese, d.h. die Bildung neuer Blutgefäße, was für die Versorgung des regenerierenden Gewebes mit Nährstoffen und Sauerstoff essenziell ist.
  • Platelet-Derived Growth Factor (PDGF): Stimuliert die Proliferation und Migration von Fibroblasten und glatten Muskelzellen, die zur Gewebeheilung beitragen.
• Enzyme:
  • Matrix-Metalloproteinasen (MMPs): Zersetzen die beschädigte ECM, um Raum für neues Gewebe zu schaffen. MMPs spielen eine Schlüsselrolle in der Remodellierung der ECM während der Heilung.

Zusammengefasst übernehmen Makrophagen in der Immunantwort eine wesentliche Rolle bei der Erkennung und Zerstörung von Pathogenen sowie bei der Initiierung und Koordination der Immunantwort. In der Gewebereparatur sind sie entscheidend für die Reinigung des Wundareals und die Förderung der Heilung durch die Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Enzymen. Durch ihre Fähigkeit, zwischen diesen Funktionen zu wechseln, spielen Makrophagen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase und der Wiederherstellung von Gewebe nach einer Verletzung.

Aufgabe 3)

Komplementsystem und seine KomponentenDu hast im Rahmen der Vorlesung über das Komplementsystem gelernt, das ein wesentlicher Teil des angeborenen Immunsystems ist. Es besteht aus Proteinen, die Pathogene opsonieren, lysieren und Entzündungsreaktionen induzieren. Die Aktivierung des Komplementsystems erfolgt über drei Wege: den klassischen, den alternativen und den Lektin-Weg. Dabei spielen die Schlüsselenzyme C3-Konvertase und C5-Konvertase eine zentrale Rolle. Wichtige Effektoren sind C3a, C3b, C5a und C5b, wobei der Membranangriffskomplex (MAC), der aus dem C5b-C9-Komplex besteht, die Zelllyse verursacht. Die Regulation des Komplementsystems erfolgt durch Proteine wie Faktor H, Faktor I und CD59. Eine Dysfunktion des Komplementsystems kann zu Krankheiten wie PNH (Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie) und aHUS (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom) führen.

a)

Beschreibe detailliert die drei Aktivierungswege des Komplementsystems und die zentralen Unterschiede zwischen ihnen. Erläutere insbesondere die Rolle der Antikörper beim klassischen Weg und wie diese im Vergleich zum alternativen Weg die Aktivierung initiieren.

Lösung:

Aktivierungswege des Komplementsystems

• Klassischer Weg Der klassische Aktivierungsweg wird durch Antikörper-gebundene Antigene ausgelöst. Hierbei spielen IgM- oder IgG-Antikörper eine zentrale Rolle. Sobald diese Antikörper an ein Pathogen binden, wird das Komplementprotein C1 aktiviert. C1 besteht aus den Untereinheiten C1q, C1r und C1s. C1q bindet an die Fc-Region der Antikörper, wodurch C1r und C1s aktiviert werden und schließlich C4 und C2 spalten. Dies führt zur Bildung der C3-Konvertase (C4b2a). Die C3-Konvertase spaltet C3 in C3a und C3b, wobei C3b an die Oberfläche des Pathogens bindet und als Opsonin wirkt. - Antikörper (IgM oder IgG) binden an Antigen. - Initiation durch C1-Komplex (C1q, C1r, C1s). - Bildung von C4b2a (C3-Konvertase).
• Alternativer Weg Der alternative Weg wird unabhängig von Antikörpern initiiert und kann direkt durch Pathogen-Oberflächen aktiviert werden. Hierbei spielt das Komplementprotein C3 eine zentrale Rolle. C3 wird spontan in C3(H2O) hydrolysiert, was zur Bindung von Faktor B führt. Der Komplex C3(H2O)B wird durch Faktor D gespalten, was zur Bildung der Fluid-Phase C3-Konvertase (C3(H2O)Bb) führt. Diese Konvertase spaltet C3 in C3a und C3b. Das entstandene C3b kann an die Pathogen-Oberfläche binden und zusammen mit Faktor B und Faktor D eine weitere C3-Konvertase (C3bBb) bilden. - Direkt durch Pathogenoberflächen aktiviert. - Spontane Hydrolyse von C3 zu C3(H2O). - Bildung von C3(H2O)Bb und C3bBb (C3-Konvertasen).
• Lektin-Weg Der Lektin-Weg ähnelt dem klassischen Weg, wird jedoch durch Lektine, nicht durch Antikörper, initiiert. Mannose-bindendes Lektin (MBL) oder Ficoline binden an Zuckerstrukturen auf der Pathogen-Oberfläche. Dies aktiviert die assoziierten Proteasen MASP-1 und MASP-2 (MBL-associated serine proteases), die C4 und C2 spalten. Dies führt ebenfalls zur Bildung der C3-Konvertase (C4b2a). - Initiation durch MBL oder Ficoline. - Bindung an Zuckerstrukturen auf Pathogen-Oberflächen. - Bildung von C4b2a (C3-Konvertase).

Unterschiede zwischen den Wegen

• Antikörper beim klassischen Weg: Der klassische Weg wird durch Antikörper (IgM oder IgG) ausgelöst, die an Antigene binden. Diese Antikörper spielen bei den alternativen und Lektin-Wegen keine Rolle.
• Spontane Aktivierung im alternativen Weg: Der alternative Weg benötigt keine spezifische Erkennung durch Antikörper oder Lektine und wird durch spontane Hydrolyse von C3 sowie durch direkte Interaktion mit Pathogen-Oberflächen aktiviert.
• Lektine im Lektin-Weg: Der Lektin-Weg wird durch Lektine wie MBL oder Ficoline aktiviert, die spezifisch an Zuckerstrukturen auf Pathogenen binden, was eine Antikörper-unabhängige Aktivierung darstellt.

Zusätzlich zeigen alle Wege eine gemeinsame Endstrecke, bei der C5 in C5a und C5b gespalten wird und der Membranangriffskomplex (MAC) gebildet wird, der zur Lyse von Pathogenen führt.

b)

Erkläre die Funktion der Schlüsselenzyme C3- und C5-Konvertase und wie ihre Aktivität zur Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) führt. Was sind die Konsequenzen einer fehlerhaften Regulation dieser Enzyme?

Lösung:

Schlüsselenzyme C3- und C5-Konvertase und deren Rolle im Komplementsystem

• Funktion von C3-Konvertase Die C3-Konvertase ist ein zentrales Enzym im Komplementsystem und spielt eine entscheidende Rolle bei der Kaskade der Ereignisse, die zur Bekämpfung von Pathogenen führen. Es gibt zwei Hauptformen der C3-Konvertase:
  • Klassischer und Lektin-Weg: C4b2a
  • Alternativer Weg: C3bBb
  Die Hauptfunktion der C3-Konvertase ist die Spaltung des Komplementproteins C3 in C3a und C3b:
  • C3a: fungiert als Anaphylatoxin, das Entzündungsreaktionen induziert und Immunzellen anzieht.
  • C3b: bindet kovalent an die Oberfläche von Pathogenen und wirkt als Opsonin, das die Phagozytose erleichtert. Außerdem bildet C3b zusammen mit C3-Konvertase die C5-Konvertase.
• Funktion von C5-Konvertase Die C5-Konvertase entsteht durch die Bindung von C3b an die C3-Konvertase. Auch hier gibt es zwei Formen:
  • Klassischer und Lektin-Weg: C4b2a3b
  • Alternativer Weg: C3bBbC3b
  Die Hauptfunktion der C5-Konvertase ist die Spaltung von C5 in C5a und C5b:
  • C5a: wirkt als starkes Anaphylatoxin, das chemotaktische Effekte hat und Entzündungen verstärkt.
  • C5b: initiiert die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) durch die Rekrutierung der Komplementproteine C6, C7, C8 und C9.
• Membranangriffskomplex (MAC) Der MAC führt zur Lyse von Pathogenen, indem er Poren in deren Zellmembranen bildet. Der Komplex besteht aus C5b, C6, C7, C8 und mehreren Molekülen von C9. Diese Porenbildung führt zu einem unkontrollierten Einstrom von Wasser und Ionen, was letztlich die Zellmembran beschädigt und zur Lyse der Pathogen-Zelle führt.

Konsequenzen einer fehlerhaften Regulation der C3- und C5-Konvertase

• Eine unkontrollierte oder übermäßige Aktivität der C3- und C5-Konvertasen kann zu einer übermäßigen Entzündungsreaktion führen. Dies kann Gewebeschäden und eine Verschärfung von Entzündungskrankheiten nach sich ziehen.
• Eine unzureichende Regulation kann zur Bildung von Autoantikörpern führen, die das eigene Gewebe angreifen, was bei Krankheiten wie dem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) beobachtet wird.
• Eine gestörte Funktion und Regulation der C3- und C5-Konvertase können auch zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen führen, da die effektive Opsonisierung und Lyse von Pathogenen beeinträchtigt ist.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die korrekte Regulation der C3- und C5-Konvertase entscheidend für ein ausgewogenes Immunsystem ist. Dysfunktionen in diesen Enzymen können schwerwiegende Auswirkungen auf den Organismus haben, einschließlich erhöhter Infektanfälligkeit, Autoimmunreaktionen und einer verstärkten Entzündungsantwort.

c)

Diskutiere die Bedeutung der Komplementregulatoren Faktor H, Faktor I und CD59. Wie verhindern sie eine übermäßige Aktivierung des Komplementsystems? Gib ein Beispiel für eine Krankheit, die durch eine Dysfunktion eines dieser Regulatoren verursacht wird und erläutere den zugrundeliegenden Mechanismus.

Lösung:

Regulatoren des Komplementsystems: Faktor H, Faktor I und CD59

• Faktor H Faktor H ist ein Löslichkeitsregulator des Komplementsystems und spielt eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des alternativen Weges. Er bindet an C3b und verhindert dadurch die Bildung und Stabilisierung der C3-Konvertase (C3bBb). Darüber hinaus fördert Faktor H die Spaltung und Inaktivierung von C3b durch Faktor I. Durch diese Mechanismen verhindert Faktor H eine übermäßige Aktivierung des Komplementsystems und schützt körpereigene Zellen vor Angriffen.
• Faktor I Faktor I ist eine serinprotease, die für die Inaktivierung von C3b und C4b verantwortlich ist. Faktor I benötigt Kofaktoren wie Faktor H, CD46 (MCP) oder C4BP (C4-binding protein), um diese Aufgabe zu erfüllen. Durch die Spaltung von C3b zu iC3b (inaktiviertes C3b) verhindert Faktor I die fortlaufende Aktivierung der C3- und C5-Konvertasen, was zu einer Kontrolle und Abschwächung der Komplementkaskade führt.
• CD59 CD59, auch als Protectin bekannt, ist ein Membranprotein, das auf der Oberfläche von Wirtszellen exprimiert wird. Es hemmt die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) durch Bindung an C8 und C9 während der Endstufe der Komplementkaskade. CD59 verhindert somit, dass der MAC in die Zellmembranen eindringt und Wirtszellen zerstört.

Prävention übermäßiger Aktivierung des Komplementsystems

• Durch die Hemmung der C3- und C5-Konvertasen (Faktor H und Faktor I) und die Verhinderung der MAC-Bildung (CD59) stellen diese Regulatoren sicher, dass das Komplementsystem nicht wahllos körpereigene Zellen angreift und eine übermäßige Immunantwort vermieden wird.

Beispiel für eine Krankheit: Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS)

• aHUS ist eine seltene, aber schwere Erkrankung, die durch die Dysregulation des Komplementsystems verursacht wird, häufig aufgrund von Mutationen in den Genen für Faktor H, Faktor I oder andere Komplementregulatoren.
• Mechanismus: Bei aHUS führt eine Mutation in Faktor H zur unzureichenden Kontrolle der alternativen Komplementkaskade. Dies führt zu einer übermäßigen Ablagerung von C3b auf Endothelzellen, insbesondere in den Nieren, was Entzündungen und Thrombosen verursacht. Faktor I Defizienzen haben einen ähnlichen Effekt, indem sie die unkontrollierte Bildung und Akkumulation von C3b erlauben.
• Folgen: Patienten mit aHUS leiden an Thrombotischer Mikroangiopathie (TMA), die zur Zerstörung von roten Blutkörperchen, Thrombozytopenie und akutem Nierenversagen führt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Regulatoren Faktor H, Faktor I und CD59 essenziell sind, um die Aktivität des Komplementsystems zu balancieren und sicherzustellen, dass körpereigene Zellen geschützt bleiben, während gleichzeitig Pathogene bekämpft werden. Eine Dysfunktion dieser Regulatoren kann zu schweren Erkrankungen wie aHUS führen, indem die Kontrolle über die Komplementaktivierung verloren geht und eine übermäßige Immunreaktion ausgelöst wird.

Aufgabe 4)

Antikörper, auch als Immunglobuline bekannt, sind Glykoproteine, die essentielle Bestandteile des adaptiven Immunsystems darstellen und spezifisch an Antigene binden können. Ein typischer Antikörper besteht aus zwei schweren (H) und zwei leichten (L) Ketten, die jeweils variable (V) und konstante (C) Bereiche besitzen. Die Antigenbindungsstelle eines Antikörpers wird aus der variablen Domäne der H- und L-Kette gebildet. Die sogenannte Fc-Region eines Antikörpers enthält Bindestellen für Effektormoleküle oder -zellen. Zu den Haupteffekten, die durch Antikörper vermittelt werden, gehören die Neutralisation von Pathogenen, die Opsonisierung und die Aktivierung des Komplementsystems. Es gibt verschiedene Hauptklassen von Antikörpern, darunter IgG, IgM, IgA, IgD und IgE.

a)

a) Beschreibe den Unterschied zwischen der variablen und der konstanten Region eines Antikörpers. Diskutiere die Rolle jeder Region hinsichtlich der Funktionen des Antikörpers.

Lösung:

a) Unterschiede zwischen der variablen und der konstanten Region eines Antikörpers:

• Variable Region (V-Region):
  • Die variable Region befindet sich sowohl an den schweren (H) als auch an den leichten (L) Ketten eines Antikörpers.
  • Diese Region ist für die spezifische Bindung an Antigene zuständig. Der spezifische Teil eines Antikörpers, der an ein Antigen bindet, wird als Paratope bezeichnet.
  • Die enorm hohe Diversität der variablen Region ermöglicht es dem Immunsystem, eine große Vielzahl von Antigenen zu erkennen und zu binden.
• Konstante Region (C-Region):
  • Die konstante Region befindet sich ebenfalls an den schweren und leichten Ketten eines Antikörpers, differenziert sich jedoch durch ihre geringere Variabilität im Vergleich zur variablen Region.
  • Diese Region ist an der Einleitung von Effektormechanismen beteiligt. Dazu zählen die Neutralisation, Opsonisierung und Aktivierung des Komplementsystems.
  • Die konstante Region definiert auch die Immunglobulin-Klasse (z.B. IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) und bestimmt dadurch deren spezifische Funktion im Immunsystem.

Rolle der variablen und konstanten Regionen hinsichtlich der Funktionen des Antikörpers:

• Variable Region:
  • Bindet spezifisch an das betreffende Antigen.
  • Bestimmt die Spezifität des Antikörpers, d.h. welcher Pathogen oder welches Molekül erkannt wird.
• Konstante Region:
  • Aktiviert Effektorfunktionen wie die Rekrutierung von Immunzellen und die Aktivierung des Komplementsystems.
  • Bestimmt die Effektor-Funktion des Antikörpers, wie zum Beispiel die Bindung an Fc-Rezeptoren auf Phagozyten.
  • Ermöglicht die Klassifizierung in verschiedene Immunglobulin-Klassen, die jeweils unterschiedliche Rollen im Immunsystem haben.

b)

b) Ein Antikörper der Klasse IgG hat eine molare Masse von 150 kDa und kann spezifisch an ein Antigenmolekül mit einer molaren Masse von 50 kDa binden. Berechne die Gesamtmasse des Komplexes, der durch die Bindung von zwei Antigenmolekülen an einen IgG-Antikörper entsteht.

Lösung:

b) Berechnung der Gesamtmasse des Komplexes:

• Ein Antikörper der Klasse IgG hat eine molare Masse von 150 kDa.
• Ein Antigenmolekül hat eine molare Masse von 50 kDa.
• Da zwei Antigenmoleküle an einen IgG-Antikörper binden, müssen wir die Masse von zwei Antigenmolekülen addieren.

Mathematisch ausgedrückt:

Masse des IgG-Antikörpers = 150 kDaMasse eines Antigenmoleküls = 50 kDaGesamtmasse der Antigenmoleküle = 2 * 50 kDa = 100 kDa

Die Gesamtmasse des Komplexes beträgt:

Gesamtmasse des Komplexes = Masse des IgG-Antikörpers + Gesamtmasse der Antigenmoleküle= 150 kDa + 100 kDa= 250 kDa

Die Gesamtmasse des Komplexes, der durch die Bindung von zwei Antigenmolekülen an einen IgG-Antikörper entsteht, beträgt also 250 kDa.