Pharmakologie - Exam

Aufgabe 1)

Ein neuer blutdrucksenkender Wirkstoff, Hypotentik, wurde sowohl oral als auch intravenös bei gesunden Freiwilligen verabreicht. Die AUC nach oraler Verabreichung betrug 75 \text{mg·h/L}, während sie nach intravenöser Verabreichung 120 \text{mg·h/L} betrug. Beide Verabreichungswege hatten ähnliche pharmakokinetische Profile hinsichtlich Tmax und Cmax. Um die bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffs zu berechnen und die Faktoren zu erörtern, die sie beeinflussen könnten, arbeiten Sie folgende Aufgaben ab.

a)

Berechne die Bioverfügbarkeit (F) des Wirkstoffs Hypotentik in Prozent. Verwende dabei die gegebenen AUC Werte nach oraler und intravenöser Verabreichung.

Lösung:

Um die Bioverfügbarkeit (F) des Wirkstoffs Hypotentik zu berechnen, nutzt Du die folgenden gegebenen Werte:

• AUC nach oraler Verabreichung: 75 mg·h/L
• AUC nach intravenöser Verabreichung: 120 mg·h/L

Die Formel zur Berechnung der Bioverfügbarkeit (F) lautet:

Bioverfügbarkeit (F) = (AUC_oral / AUC_intravenös) * 100%

Setze die gegebenen Werte in die Formel ein:

F = (75 mg·h/L / 120 mg·h/L) * 100%F = (0.625) * 100%F = 62.5%

Die Bioverfügbarkeit (F) des Wirkstoffs Hypotentik beträgt also 62,5%.

b)

Diskutiere drei Faktoren, die die Bioverfügbarkeit von Hypotentik nach oraler Gabe beeinflussen könnten. Beziehe Dich dabei auf allgemeine grundsätze der Pharmakologie.

Lösung:

Die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs nach oraler Gabe kann von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden. Im Folgenden sind drei wichtige Faktoren aufgeführt, die speziell die Bioverfügbarkeit von Hypotentik beeinflussen könnten:

• Löslichkeit und Auflösung im Magen-Darm-Trakt: Die Löslichkeit des Wirkstoffs im gastrointestinale Milieu und seine Fähigkeit, sich in dieser Umgebung aufzulösen, können die Bioverfügbarkeit erheblich beeinflussen. Wenn Hypotentik schlecht löslich ist oder sich nur langsam auflöst, kann dies die Menge an Wirkstoff reduzieren, die in den systemischen Kreislauf aufgenommen wird.
• Metabolismus durch die Darmwand und den First-Pass-Effekt: Nach der oralen Verabreichung muss der Wirkstoff die Darmwand passieren, bevor er in den systemischen Kreislauf gelangt. Dabei kann der Wirkstoff durch Enzyme in der Darmschleimhaut abgebaut werden. Zudem kann er in der Leber substantiell metabolisiert werden, bevor er den systemischen Kreislauf erreicht (First-Pass-Metabolismus). Beide Mechanismen können die effektive Bioverfügbarkeit von Hypotentik reduzieren.
• Gastrointestinale Motilität und Verweildauer: Die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff den Magen und den Dünndarm passiert, kann die Bioverfügbarkeit ebenfalls beeinflussen. Eine schnelle Magen-Darm-Transitzeit kann zu einer unvollständigen Auflösung und Absorption des Wirkstoffs führen. Umgekehrt kann eine zu langsame Magenentleerung die Auflösung und Absorption verzögern. Die Verweildauer im Dünndarm ist dabei besonders wichtig, da der größte Teil der Absorption im Dünndarm stattfindet.

Aufgabe 2)

Betrachte den Prozess der Metabolisierung von Arzneimitteln im menschlichen Körper. Dabei wird ein lipophiles Arzneimittel umgewandelt, meist durch die Wirkung von Leberenzymen wie dem Cytochrom-P450-System, und in der Regel in eine hydrophile Form metabolisiert, die leichter ausgeschieden werden kann. Der Prozess der Metabolisierung lässt sich in zwei Hauptphasen unterteilen: Phase I (Modifikation durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse) und Phase II (Konjugation mit hydrophilen Molekülen). Die enzymatische Reaktion während der Oxidation kann durch die Formel beschrieben werden: \( \text{RH} + \text{O}_2 + \text{NADPH} + H^+ \rightarrow \text{ROH} + \text{H}_2\text{O} + \text{NADP}^+ \). Beachte auch die interindividuellen Unterschiede in der Metabolisierung aufgrund verschiedener Faktoren wie Genetik, Alter und Ernährung.

a)

Erläutere die beiden Phasen der Metabolisierung von Arzneimitteln, Phase I und Phase II, und beschreibe, wie diese Phasen zur Umwandlung von lipophilen Arzneimitteln in hydrophile Metaboliten beitragen.

Lösung:

Phase I der Metabolisierung:

• Modifikation: In Phase I erfolgt die chemische Modifikation des lipophilen Arzneimittels. Dies geschieht durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse.
• Enzyme: Die dabei beteiligten Enzyme sind meist die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450).
• Reaktionsformel: Ein Beispiel für eine solche enzymatische Reaktion ist:

  RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

• Ziel: Während der Phase I entsteht ein polarer Metabolit, meist durch das Einfügen einer funktionellen Gruppe (z.B. Hydroxylgruppe). Dies macht das Molekül reaktiver und bereitet es für die Konjugation in Phase II vor.

Phase II der Metabolisierung:

• Konjugation: In Phase II erfolgt die Konjugation des Metaboliten aus Phase I mit hydrophilen Molekülen wie Glucuronsäure, Sulfat oder Glutathion.
• Enzyme: Die Phase II-Reaktionen werden durch eine Reihe von Enzymen katalysiert, darunter Transferasen wie Glucuronosyltransferasen.
• Ziel: Durch die Konjugation wird der Metabolit wasserlöslich, was die Ausscheidung über Niere oder Galle erleichtert.

Interindividuelle Unterschiede:

• Genetik: Unterschiedliche genetische Profile können die Effizienz der Enzyme beeinflussen, was zu variabler Arzneimittelwirkung und -verträglichkeit führt.
• Alter und Ernährung: Auch Alter und Ernährungsgewohnheiten können die Aktivität der metabolisierenden Enzyme beeinflussen.

b)

Beschreibe die Rolle des Cytochrom-P450-Systems in der Metabolisierung von Arzneimitteln. Welche Bedeutung hat dieses Enzymsystem im Rahmen der Phase I der Metabolisierung?

Lösung:

Rolle des Cytochrom-P450-Systems in der Metabolisierung von Arzneimitteln:

• Enzymfamilie: Das Cytochrom-P450-System (CYP450) ist eine große Gruppe von Enzymen, die in der Leber vorkommen und eine zentrale Rolle in der Phase I der Arzneimittelmetabolisierung spielen.
• Funktion: Diese Enzyme sind für die Oxidation von lipophilen Arzneimitteln verantwortlich, indem sie eine oder mehrere funktionelle Gruppen in die Moleküle einführen. Dies beinhaltet Prozesse wie Hydroxylierung, Epoxidierung, Dealkylierung und andere oxidative Reaktionen.
• Reaktionsformel: Ein Beispiel für die oxidative Reaktion, die von CYP450-Enzymen katalysiert wird, kann durch die folgende Formel beschrieben werden:

  RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

• Katalytischer Zyklus: Das Enzymsystem durchläuft einen komplexen katalytischen Zyklus, der die Reduktion von molekularem Sauerstoff und die Übertragung auf das Substrat umfasst. Dies führt zur Bildung eines Hydroxylierten Produkts (ROH).
• Bedeutung: Die Einführung von polaren funktionellen Gruppen durch das CYP450-System verwandelt lipophile Arzneimittel in polarere Metaboliten. Dies ist ein essentieller Schritt, der die nachfolgende Phase II der Konjugation ermöglicht und somit die Ausscheidung der Metaboliten aus dem Körper erleichtert.
• Variation und Spezifität: Unterschiedliche Isoformen des CYP450-Enzyms sind spezifisch für verschiedene Substrate und Reaktionsarten. Diese Vielfalt ermöglicht die Metabolisierung einer breiten Palette von Xenobiotika, einschließlich Arzneimitteln.
• Interindividualität: Genetische Unterschiede können die Expression und Aktivität von CYP450-Isoformen beeinflussen, was zu Variationen in der Arzneimittelmetabolisierung zwischen Individuen führt.

Insgesamt ist das Cytochrom-P450-System von entscheidender Bedeutung für die Phase I der Metabolisierung, da es durch oxidative Modifikationen die Transformation von lipophilen in hydrophile Verbindungen ermöglicht und somit deren Ausscheidung erleichtert.

c)

Diskutiere die interindividuellen Unterschiede in der Metabolisierung von Arzneimitteln. Welche Faktoren beeinflussen diese Unterschiede und wie können sie die Effektivität oder Toxizität eines Arzneimittels verändern?

Lösung:

Interindividuelle Unterschiede in der Metabolisierung von Arzneimitteln:

• Genetik: Genetische Variabilitäten spielen eine entscheidende Rolle bei der Effizienz der Enzyme, die an der Metabolisierung von Arzneimitteln beteiligt sind. Besonders relevant sind Polymorphismen in den Genen, die für Cytochrom-P450-Enzyme codieren. Unterschiede in diesen Genen können zu unterschiedlichen Enzymaktivitäten führen, was entweder zu einer schnelleren oder langsameren Metabolisierung eines Arzneimittels führt.
• Alter: Das Alter eines Individuums beeinflusst die Enzymaktivität. Neugeborene und ältere Menschen haben oft eine reduzierte Enzymaktivität, was die Metabolisierungsgeschwindigkeit verändert. Bei Neugeborenen sind die Metabolisierungsenzyme noch nicht voll entwickelt, während im Alter die Leberfunktion und damit die Enzymaktivität abnimmt.
• Ernährung: Die Ernährung kann die Enzymaktivität beeinflussen. Manche Lebensmittel und Getränke, wie Grapefruitsaft, können Enzyme hemmen oder induzieren, was die Medikamentenmetabolisierung beeinflusst. Bestimmte Mikronährstoffe und Phytochemikalien in der Nahrung können ebenfalls die Aktivität der Metabolisierungsenzyme modifizieren.
• Krankheiten: Leber- oder Nierenerkrankungen können die Fähigkeit des Körpers zur Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen. Eine verminderte Leberfunktion reduziert die Aktivität der Phase I- und Phase II-Enzyme.
• Geschlecht: Hormonelle Unterschiede zwischen Männern und Frauen können ebenfalls die Enzymaktivität beeinflussen, was zu Unterschieden in der Arzneimittelmetabolisierung führt.
• Koinzidierende Medikation: Die gleichzeitige Einnahme mehrerer Medikamente kann zu Wechselwirkungen führen, die die Aktivität der Metabolisierungsenzyme entweder hemmen oder induzieren. Dies kann die Metabolisierungsgeschwindigkeit anderer Arzneimittel beeinflussen.

Auswirkungen auf Effektivität und Toxizität:

• Effektivität: Wenn ein Arzneimittel langsamer als erwartet metabolisiert wird, kann es sich im Körper ansammeln und eine stärkere oder längere Wirkung als beabsichtigt haben. Dies kann sowohl positive Effekte (bei Unterschreitung der effektiven Dosis) als auch negative Effekte (bei Überschreitung der toxischen Dosis) haben.
• Toxizität: Eine zu schnelle Metabolisierung kann dazu führen, dass die Wirkstoffkonzentration im Blut nicht ausreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Dies kann eine Anpassung der Dosierung oder eine Änderung der Medikation erforderlich machen. Umgekehrt kann eine langsame Metabolisierung die Toxizität erhöhen, da höhere als erwartete Konzentrationen des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten im Körper verbleiben.

Diese interindividuellen Unterschiede sind wesentliche Faktoren, die bei der Dosierung und Auswahl von Arzneimitteln berücksichtigt werden müssen, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erzielen und das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren.

d)

Gegeben sei die enzymatische Reaktion bei der Oxidation eines lipophilen Arzneimittels wie folgt: \( \text{RH} + \text{O}_2 + \text{NADPH} + H^+ \rightarrow \text{ROH} + \text{H}_2\text{O} + \text{NADP}^+ \). Berechne die Stoffmenge an \( \text{ROH} \), die entsteht, wenn 0,5 mol \( \text{RH} \), 1,2 mol \( \text{O}_2 \), 0,6 mol \( \text{NADPH} \) und eine ausreichende Menge \( H^+ \) zur Verfügung stehen. Welches der Reaktanden ist dabei der limitierende Faktor?

Lösung:

Gegebene Reaktionsgleichung:

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

Um die Stoffmenge des Produktes ROH zu berechnen, müssen wir den limitierenden Reaktanden identifizieren. Dazu betrachten wir die Stöchiometrie der Reaktionsgleichung.

Reaktanden und ihre Stoffmengen:

• RH: 0,5 mol
• O₂: 1,2 mol
• NADPH: 0,6 mol
• H⁺: ausreichend

Die Reaktionsgleichung zeigt, dass die Reaktanten in einem Verhältnis von 1:1:1:1 reagieren.

Wir berechnen die maximale Stoffmenge an ROH anhand der verfügbaren Mengen der Reaktanten:

• RH: 0,5 mol → produziert 0,5 mol ROH
• O₂: 1,2 mol → theoretisch könnten 1,2 mol ROH produziert werden, aber begrenzt durch RH
• NADPH: 0,6 mol → theoretisch könnten 0,6 mol ROH produziert werden, aber begrenzt durch RH

Die Stoffmenge an ROH ist durch den limitierenden Reaktanden RH bestimmt, da wir nur 0,5 mol RH zur Verfügung haben:

Ergebnis:Die Stoffmenge an ROH, die entsteht, beträgt 0,5 mol.

Der limitierende Reaktand ist RH.

Aufgabe 3)

Elimination und AusscheidungProzess der Entfernung von Arzneistoffen aus dem Körper.

• Elimination = Metabolisierung + Ausscheidung
• Metabolisierung = Umwandlung der Substanzen, meist durch Leberenzyme
• Ausscheidung = Entfernung der metabolisierten Substanzen, hauptsächlich über Niere, aber auch über Galle, Lunge und Haut
• Clearing-Rate (Cl): \[ \text{Cl} = \frac{D}{AUC} \ \text{mit D = Applikationsdosis, AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve} \]
• Plasma-Halbwertszeit ( t_{1/2}): \[ t_{1/2} = \frac{ln(2) \cdot V_d}{Cl} \ \text{mit } V_d = Verteilungsvolumen \]

a)

Gegeben ist eine Applikationsdosis von 500 mg eines Medikaments und eine Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 20 mg/L*h.Berechne die Clearing-Rate (Cl) des Medikaments. Zeige alle Rechenschritte.

Lösung:

Um die Clearing-Rate (Cl) des Medikaments zu berechnen, können wir die gegebene Formel verwenden:

•  \[ Cl = \frac{D}{AUC} \] 

  mit D = Applikationsdosis und AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve

Gegebene Werte:

• Applikationsdosis (D) = 500 mg
• AUC = 20 mg/L*h

Berechnung der Clearing-Rate (Cl):

• Setze die gegebenen Werte in die Formel ein:

 \[ Cl = \frac{500 \text{ mg}}{20 \text{ mg/L*h}} \] 

 \[ Cl = 25 \text{ L/h} \] 

Die Clearing-Rate (Cl) des Medikaments beträgt 25 L/h.

b)

Betrachte dieselben Werte der Applikationsdosis und der AUC. Gegeben ist weiterhin ein Verteilungsvolumen (V_d) des Medikaments von 75 L. Berechne die Plasma-Halbwertszeit (t_{1/2}) des Medikaments. Zeige alle Rechenschritte.

Lösung:

Um die Plasma-Halbwertszeit ( \( t_{1/2} \) ) des Medikaments zu berechnen, benötigen wir die gegebene Formel:

•  \[ t_{1/2} = \frac{\ln(2) \cdot V_d}{Cl} \] 

  mit \( V_d \) = Verteilungsvolumen und \( Cl \) = Clearing-Rate.

Zuerst müssen wir die Clearing-Rate ( \( Cl \) ) berechnen, bevor wir beide Werte in die Formel zur Berechnung der Plasma-Halbwertszeit einsetzen können.

Gegebene Werte:

• Applikationsdosis (D) = 500 mg
• AUC = 20 mg/L*h
• Verteilungsvolumen ( \( V_d \) ) = 75 L

Berechnung der Clearing-Rate ( \( Cl \) ):

• Verwenden der Formel zur Berechnung der Clearing-Rate:

 \[ Cl = \frac{D}{AUC} = \frac{500 \text{ mg}}{20 \text{ mg/L*h}} = 25 \text{ L/h} \] 

Berechnung der Plasma-Halbwertszeit ( \( t_{1/2} \) ):

• Setze die gegebenen Werte in die Formel ein:

 \[ t_{1/2} = \frac{\ln(2) \cdot V_d}{Cl} = \frac{0.693 \cdot 75 \text{ L}}{25 \text{ L/h}} \] 

 \[ t_{1/2} = \frac{51.975}{25} = 2.079 \text{ Stunden} \] 

Die Plasma-Halbwertszeit ( \( t_{1/2} \) ) des Medikaments beträgt ungefähr 2.08 Stunden.

Aufgabe 4)

RezeptorbindungRezeptorbindung beschreibt die spezifische Interaktion zwischen einem Wirkstoff (Liganden) und einem Rezeptorprotein, die zur biologischen Wirkung führt.

• Bindungskinetik: Assoziations- und Dissoziationsrate (\textit{k}_{on} und \textit{k}_{off}).
• Gleichgewichtskonstante: Affinität des Liganden: \textit{K}_{D} = \frac{{\textit{k}_{off}}}{{\textit{k}_{on}}}
• Agonisten vs. Antagonisten: Agonisten aktivieren Rezeptoren, Antagonisten blockieren diese.
• Sättigungskurve: Darstellung der Rezeptor-Liganden-Bindung.