Spez. Pathologie - Exam

Aufgabe 1)

Ätiologie und PathogeneseÄtiologie: Lehre von Krankheitsursachen. Pathogenese: Entstehungsprozess einer Krankheit.

• Interne Ursachen: genetische Faktoren (Mutationen, Polymorphismen)
• Externe Ursachen: physikalische, chemische und biologische Noxen
• Mehrfaktorielle Ursachen: Kombination aus genetischen und Umweltfaktoren
• Pathogenese: Beginn mit exponierenden Faktoren, Progression und Manifestation von Symptomen
• Molekulare Mechanismen: Signaltransduktion, Zellzyklusregulation, Apoptose, Entzündung
• Zelluläre und Gewebereaktionen: Nekrose, Hypertrophie, Hyperplasie, Metaplasie

a)

Diskutiere anhand eines konkreten Beispiels, wie mehrfaktorielle Ursachen zu einer bestimmten Krankheit führen können. Berücksichtige genetische und Umweltfaktoren und gehe auf die Pathogenese ein. In deiner Antwort soll das Zusammenspiel von internen und externen Ursachen sowie die molekularen Mechanismen explizit beschrieben werden.

Lösung:

Um zu verstehen, wie mehrfaktorielle Ursachen zu einer bestimmten Krankheit führen können, betrachten wir das Beispiel der Typ-2-Diabetes. Diese Krankheit entsteht durch das Zusammenspiel von genetischen Prädispositionen (internen Ursachen) und Umweltfaktoren (externen Ursachen).

1. Interne Ursachen: - Genetische Prädispositionen: Mutationen und Polymorphismen in Genen, die für den Glukosestoffwechsel und die Insulinempfindlichkeit verantwortlich sind, erhöhen das Risiko für Typ-2-Diabetes. - Beispiel: Variationen im Gen TCF7L2, das die Insulinsekretion beeinflusst, sind mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert.
2. Externe Ursachen: - Lebensstil: Übergewicht, ungesunde Ernährung, und Bewegungsmangel sind bedeutende externe Risikofaktoren. - Beispiel: Eine Diät, die reich an gesättigten Fetten und Zucker ist, kann zur Insulinresistenz beitragen.
3. Mehrfaktorielle Ursachen: Typ-2-Diabetes entwickelt sich häufig durch das Zusammenwirken genetischer und Umweltfaktoren. - Eine genetische Prädisposition kann die Anfälligkeit für Umweltfaktoren erhöhen. - Beispiel: Eine Person mit genetischen Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes (wie Mutationen im TCF7L2-Gen) könnte durch eine ungesunde Lebensweise (übermäßiger Konsum von Zucker und Fett) eine Insulinresistenz entwickeln.
4. Pathogenese: Die Pathogenese der Typ-2-Diabetes kann in mehreren Phasen beschrieben werden: - Exposition gegenüber Risikofaktoren: Genetische Prädisposition und ungesunde Lebensweise. - Progression: Die Insulinresistenz führt zu einer kompensatorischen Hyperinsulinämie. - Manifestation: Die Insulinproduktion reicht irgendwann nicht mehr aus, um die erhöhte Glukosekonzentration im Blut zu kontrollieren, was zu Hyperglykämie führt.
5. Molekulare Mechanismen: - Signaltransduktion: Veränderungen in der Insulinsignalwege führen zur Insulinresistenz, z.B. durch Defekte in den IRS-Proteinen (Insulin Receptor Substrates). - Zellzyklusregulation: Langfristige Insulinresistenz kann die ß-Zell-Masse der Bauchspeicheldrüse beeinflussen. - Entzündung: Chronische niedriggradige Entzündungen, häufig in Verbindung mit Adipositas, können die Insulinresistenz verschärfen.
6. Zelluläre und Gewebereaktionen: - Nekrose und Apoptose: Infolge chronischer Hyperglykämie können ß-Zellen durch Apoptose absterben. - Hypertrophie und Hyperplasie: Kompensatorische Reaktionen der Insulin-sezernierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse.

Dieses Beispiel zeigt, wie genetische und Umweltfaktoren zusammenwirken können, um eine komplexe Krankheit wie Typ-2-Diabetes zu verursachen. Die molekularen Mechanismen spielen eine wesentliche Rolle in der Pathogenese und bestimmen das Fortschreiten der Krankheit sowie die Stressreaktionen auf zellulärer Ebene.

b)

Erläutere die Unterschiede zwischen Hypertrophie, Hyperplasie und Metaplasie und gib Beispiele für Bedingungen, unter denen jede dieser Reaktionen auftreten kann. Gehe dabei insbesondere auf die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ein, die zu diesen Zell- und Gewebereaktionen führen.

Lösung:

Die Begriffe Hypertrophie, Hyperplasie und Metaplasie beschreiben verschiedene zelluläre und gewebliche Reaktionen auf unterschiedliche Stimuli. Unten folgen die Definitionen, Unterschiede und Beispiele für Bedingungen, unter denen jede dieser Reaktionen auftreten kann, sowie die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen.

1. Hypertrophie

• Definition: Hypertrophie beschreibt die Vergrößerung von Zellen, was zu einer Zunahme des Volumens eines Gewebes oder Organs führt, ohne dass die Zellzahl zunimmt.
• Beispiel: Herzmuskelhypertrophie bei Bluthochdruck. Der erhöhte Blutdruck belastet das Herz, wodurch die Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) größer werden, um die zusätzliche Belastung zu kompensieren.
• Molekulare Mechanismen: Die Belastung aufgrund von Bluthochdruck führt zu einer Aktivierung von Signaltransduktionswegen wie dem MAPK/ERK-Weg und dem PI3K/Akt-Weg. Diese Wege fördern die Proteinsynthese und das Zellwachstum, was zur Zellvergrößerung führt.

• Definition: Hyperplasie bezeichnet die Zunahme der Zellzahl in einem Gewebe oder Organ, was zu einer Vergrößerung des Volumens führt.
• Beispiel: Prostatahyperplasie. Bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) kommt es zu einer unerwünschten Vermehrung der Prostatazellen, was zu einer Vergrößerung der Prostata führt und den Harnfluss blockieren kann.
• Molekulare Mechanismen: Hormonelle Einflüsse, insbesondere die Stimulation durch Androgene und Östrogene, aktivieren Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren. Diese erhöhen die Zellproliferation durch Aktivierung des Zellzyklus über Cyclin D und andere zellzyklusregulierende Proteine.

• Definition: Metaplasie ist die Umwandlung einer differenzierten Zellart in eine andere differenzierte Zellart als Reaktion auf einen chronischen Stimulus oder Stress.
• Beispiel: Barret-Ösophagus. Bei chronischem Säurereflux, der beim gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) auftritt, können die Plattenepithelzellen der Speiseröhre in zylindrisches Epithelgewebe (vergleichbar mit dem im Magen) umgewandelt werden.
• Molekulare Mechanismen: Chronische Reizung und Entzündungen führen zur Aktivierung von Signalwegen und Transkriptionsfaktoren, die die Expression bestimmter Gene verändern. Beispielsweise aktiviert GERD den NF-κB-Weg, was das Wachstum und die Differenzierung in eine andere Zellart steuert.

Zusammengefasst sind die Unterschiede zwischen diesen drei Reaktionen:

• Hypertrophie: Vergrößerung einzelner Zellen.
• Hyperplasie: Vermehrung der Zellzahl.
• Metaplasie: Umwandlung einer differenzierten Zellart in eine andere.

Diese Reaktionen sind Anpassungsmechanismen des Körpers auf verschiedene stressbedingte oder pathologische Bedingungen und sind durch spezifische molekulare Mechanismen gekennzeichnet, die die Zell- und Gewebefunktionen beeinflussen.

Aufgabe 2)

Du sollst die Unterschiede zwischen gutartigen (benignen) und bösartigen (malignen) Tumoren hinsichtlich Wachstumsverhalten, Metastasierungsfähigkeit und Auswirkungen auf den Organismus erläutern. Verwende dafür die folgenden Informationen:

• Gutartige Tumoren wachsen langsam, sind gut differenziert, metastasieren nicht und haben eine klare Abgrenzung.
• Bösartige Tumoren wachsen schnell, sind schlecht differenziert, metastasieren und infiltrieren umliegendes Gewebe.
• Wachsformen: exophytisch (nach außen wachsend) oder endophytisch (nach innen wachsend).
• Histopathologische Unterscheidung durch Zellmorphologie, Mitoseaktivität und Invasionstiefe.
• Behandlung von gutartigen Tumoren meist operativ; bösartige Tumoren benötigen oft eine multimodale Therapie (Chirurgie, Chemotherapie, Strahlentherapie).
• Tumormarker und Molekulare Marker sind wichtig für die Diagnose und Therapieplanung.

a)

(a) Nenne und erkläre die wichtigsten Unterschiede im Wachstumsverhalten zwischen gutartigen und bösartigen Tumoren. Gehe dabei auf die Geschwindigkeit des Wachstums und die Differenzierung der Zellen ein.

Lösung:

Um die wichtigsten Unterschiede im Wachstumsverhalten zwischen gutartigen (benignen) und bösartigen (malignen) Tumoren zu erläutern, gehen wir auf zwei Hauptaspekte ein: die Geschwindigkeit des Wachstums und die Differenzierung der Zellen.

• Wachstumsgeschwindigkeit:Gutartige Tumoren wachsen langsam. Dies bedeutet, dass sie über einen längeren Zeitraum hinweg größer werden. Ihr Wachstum ist oft kontrolliert und nicht invasiv. Im Gegensatz dazu wachsen bösartige Tumoren schnell und unkontrolliert. Diese rapide Zellvermehrung führt dazu, dass bösartige Tumoren innerhalb kurzer Zeit erheblich an Größe zunehmen und oft das umliegende Gewebe infiltrieren.
• Zelldifferenzierung:Gutartige Tumoren bestehen aus gut differenzierten Zellen. Das bedeutet, dass die Zellen ihre ursprüngliche Struktur und Funktion weitgehend beibehalten haben und normal aussehen. Im Gegensatz dazu bestehen bösartige Tumoren aus schlecht differenzierten oder undifferenzierten Zellen. Diese Zellen haben ihre normale Struktur und Funktion verloren und sind oft abnormal geformt. Dieser Verlust der Differenzierung geht mit einer erhöhten Zellteilungsrate und Aggressivität einher.

Zusammengefasst wachsen gutartige Tumoren langsamer und sind gut differenziert, während bösartige Tumoren schnell wachsen und schlecht differenziert sind.

b)

(b) Beschreibe zwei verschiedene Wuchsformen von Tumoren mit spezifischen Beispielen für gutartige und bösartige Tumoren. Welche klinische Bedeutung haben diese unterschiedlichen Wuchsformen?

Lösung:

Um die verschiedenen Wuchsformen von Tumoren zu beschreiben, betrachten wir die Begriffe exophytisch und endophytisch. Diese Begriffe beschreiben, ob ein Tumor eher nach außen oder nach innen wächst.

• Exophytische Wuchsform (nach außen wachsend):Ein exophytischer Tumor wächst nach außen und bildet oft gut sichtbare oder tastbare Massen. Ein Beispiel für einen gutartigen exophytischen Tumor ist ein Adenom im Dickdarm, das als polypenartige Struktur nach außen wächst. Bei bösartigen Tumoren kann ein Plattenepithelkarzinom der Haut exophytisch wachsen und als tumoröse Masse sichtbar werden.
• Endophytische Wuchsform (nach innen wachsend):Ein endophytischer Tumor wächst nach innen und dringt tief in das umliegende Gewebe ein. Ein Beispiel für einen gutartigen endophytischen Tumor ist ein Fibrom im Bindegewebe, das oft in die Tiefe wächst. Ein Beispiel für einen bösartigen endophytischen Tumor ist ein Magengeschwür, das tief in die Magenwand infiltriert und umliegendes Gewebe befällt.

Die klinische Bedeutung der verschiedenen Wuchsformen ist groß:

• Diagnose: Exophytische Tumoren sind oft leichter zu diagnostizieren, da sie sichtbare oder tastbare Massen bilden. Endophytische Tumoren sind schwieriger zu entdecken, da sie oft keine äußerlich sichtbaren Anzeichen zeigen.
• Therapieplanung: Der Wuchsmodus eines Tumors beeinflusst die Behandlungsstrategie. Exophytische Tumoren können oft leichter operativ entfernt werden, während endophytische Tumoren möglicherweise umfassendere chirurgische Eingriffe und eine zusätzliche Therapie wie Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordern.
• Prognose: Exophytische Tumoren haben tendenziell eine bessere Prognose, da sie weniger invasiv in tiefere Gewebe eindringen. Endophytische Tumoren haben eine schlechtere Prognose aufgrund ihrer neigung, tief in umliegendes Gewebe zu infiltrieren und möglicherweise schwerer vollständig entfernt zu werden.

c)

(c) Berechne, wie viel Prozent der Tumoren, die in einer hypothetischen Studie entdeckt wurden, metastasiert sind, wenn von 500 entdeckten Tumoren 200 gutartig und 300 bösartig sind und davon 80% der bösartigen Tumoren metastasiert haben. Stelle Deine Rechnung auf und zeige alle Schritte detailliert.

Beginne mit der Anzahl der bösartigen Tumoren, berechne dann deren Anteil an metastasierten Tumoren und gib schließlich den prozentualen Anteil der metastasierten Tumoren an der Gesamtzahl der Tumoren an.

Lösung:

Lass uns die Aufgabe Schritt für Schritt durchgehen, um den prozentualen Anteil der metastasierten Tumoren zu berechnen:

• Gesamtanzahl der entdeckten Tumoren: 500
• Anzahl der gutartigen Tumoren: 200
• Anzahl der bösartigen Tumoren: 300

Von den 300 bösartigen Tumoren metastasieren 80%. Das bedeutet:

• Anzahl der metastasierten bösartigen Tumoren = 80% von 300 = 300 * 0.80 = 240

Nun berechnen wir den prozentualen Anteil der metastasierten Tumoren an der Gesamtzahl der Tumoren:

• Gesamtzahl der metastasierten Tumoren: 240
• Prozentualer Anteil der metastasierten Tumoren = (Anzahl der metastasierten Tumoren / Gesamtzahl der Tumoren) * 100

Berechnung:

• Prozentualer Anteil der metastasierten Tumoren = (240 / 500) * 100 = 0.48 * 100 = 48%

Der prozentuale Anteil der metastasierten Tumoren an der Gesamtzahl der Tumoren beträgt also 48%.

Aufgabe 3)

Koronare Herzkrankheit (KHK), Herzinsuffizienz, Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Endokarditis, Atherosklerose und Myokarditis sind einige der häufigsten Erkrankungen des Herzens und Kreislaufsystems. Jede dieser Krankheiten hat spezifische Ursachen und Folgen, die oft miteinander verbunden sind und das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt oder Schlaganfall erhöhen können. Untersuche die möglichen Zusammenhänge und kausalen Beziehungen zwischen diesen Erkrankungen und beschreibe die diagnostischen und therapeutischen Ansätze für diese Pathologien.

a)

• Erster Teil: Erkläre, wie Atherosklerose zur Entwicklung einer Koronaren Herzkrankheit (KHK) führen kann. Welche Mechanismen sind dabei entscheidend und welche diagnostischen Methoden werden verwendet, um diese Erkrankungen zu erkennen? In Deiner Antwort solltest Du auf mindestens drei verschiedene diagnostische Methoden eingehen.
• Zweiter Teil: Berechne das relative Risiko (RR) für eine Herzinsuffizienz bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie im Vergleich zu Patienten mit kontrolliertem Blutdruck. Angenommen, in Studienpopulation A mit unkontrollierter Hypertonie entwickeln 25% der Patienten eine Herzinsuffizienz, während in Studienpopulation B mit kontrolliertem Blutdruck nur 10% der Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln. Verwende folgende Formel für das relative Risiko:

RR = \frac{Inzidenz in exponierter Gruppe}{Inzidenz in nicht-exponierter Gruppe}

Lösung:

Zusammenhang zwischen Atherosklerose und Koronarer Herzkrankheit (KHK)

• Mechanismen: Atherosklerose ist eine Erkrankung der Arterienwände, die durch die Ansammlung von lipidhaltigen Plaques verursacht wird. Diese Plaques bestehen aus Cholesterin, Fett, Kalzium und anderen Substanzen. Wenn sich die Plaques in den Koronararterien ansammeln, verengen sie die Blutgefäße und behindern den Blutfluss zum Herzmuskel. Dies kann zu einer verminderten Sauerstoffversorgung des Herzmuskels führen, was Angina pectoris (Brustschmerzen) und letztendlich einen Herzinfarkt (Myokardinfarkt) verursachen kann. Wichtige Mechanismen sind:
  • Entzündungsprozesse: Entzündungszellen und Zytokine fördern das Fortschreiten der Atherosklerose und destabilisieren die Plaque.
  • Endothelialer Schaden: Schäden an der inneren Auskleidung der Arterien (Endothel) fördern die Ablagerung von lipidhaltigen Plaques.
  • Plaque-Ruptur: Eine Ruptur der Plaque kann zur Bildung eines Blutgerinnsels führen, das den Blutfluss abrupt blockiert und einen Herzinfarkt verursachen kann.
• Diagnostische Methoden: Um Atherosklerose und KHK zu diagnostizieren, können verschiedene Methoden eingesetzt werden:
  • Koronare Angiographie: Diese invasive Methode verwendet Kontrastmittel und Röntgenstrahlen, um die Koronararterien sichtbar zu machen und Engstellen oder Blockaden zu identifizieren.
  • Stress-Echokardiographie: Mit diesem Test wird die Herzfunktion unter Belastung (z. B. auf dem Laufband) untersucht. Veränderungen in der Wandbewegung des Herzens können auf eine eingeschränkte Blutversorgung hinweisen.
  • CT-Koronarangiographie: Diese nicht-invasive Bildgebungsmethode erstellt detaillierte 3D-Bilder der Koronararterien mithilfe der Computertomographie und Kontrastmittel.

Relatives Risiko (RR) für Herzinsuffizienz bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie

• Formel:

  RR = \frac{Inzidenz in exponierter Gruppe}{Inzidenz in nicht-exponierter Gruppe}

• Berechnung: Angenommen:
  • Inzidenz der Herzinsuffizienz in Studienpopulation A (unkontrollierte Hypertonie) = 25% (= 0,25)
  • Inzidenz der Herzinsuffizienz in Studienpopulation B (kontrollierter Blutdruck) = 10% (= 0,10)
  Die Berechnung des relativen Risikos ist dann:

  RR = \frac{0,25}{0,10} = 2,5

  Das relative Risiko (RR) beträgt 2,5. Dies bedeutet, dass das Risiko für eine Herzinsuffizienz bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie 2,5 Mal höher ist als bei Patienten mit kontrolliertem Blutdruck.

Aufgabe 4)

Im Rahmen der Vorlesung 'Spez. Pathologie' im Studiengang 'Molekulare Medizin' an der Universität Erlangen-Nürnberg untersucht Ihr Team die genetischen Grundlagen von Krankheiten. Dies umfasst die Analyse der Mendelschen Vererbung, komplexer Vererbung, verschiedener Mutationen, Epigenetik sowie Gen-Umwelt-Interaktionen. Methoden wie Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und personalisierte Medizin werden genutzt, um krankheitsrelevante Gene zu identifizieren und therapiebasierte Ansätze zu entwickeln. Zu den untersuchten Krankheiten gehören unter anderem Mukoviszidose, Huntington-Krankheit und BRCA1/2-assoziierter Brustkrebs.

a)

1. Mendelsche Vererbung: Die Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit. Berechne die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von zwei heterozygoten Trägern (Aa) an Mukoviszidose erkrankt. Stelle Deine Berechnungen und den dazugehörigen Punnett-Quadranten dar.

Lösung:

1. Mendelsche Vererbung: Die Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit. Um die Wahrscheinlichkeit zu berechnen, dass ein Kind von zwei heterozygoten Trägern (Aa) an Mukoviszidose erkrankt, müssen wir zunächst das Punnett-Quadrat verwenden.

Schritte zur Lösung:

• Identifiziere die Allele: A = normales Allel, a = mutiertes Allel
• Erstelle das Punnett-Quadrat für zwei heterozygote Eltern (Aa x Aa)

Punnett-Quadrat:

Hier stellen wir das Punnett-Quadrat dar:

     A       a  A  AA     Aa  a  Aa     aa 

Die möglichen Genotypen der Kinder aus dieser Kreuzung sind:

• AA: 1 aus 4 = 25%
• Aa: 2 aus 4 = 50%
• aa: 1 aus 4 = 25%

Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von zwei heterozygoten Trägern (Aa) an Mukoviszidose erkrankt, entspricht der Wahrscheinlichkeit des Genotyps aa, da Mukoviszidose eine autosomal-rezessive Krankheit ist:

Wahrscheinlichkeit des Genotyps aa: \frac{1}{4} = 0.25 \rightarrow 25%

Daher beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von zwei heterozygoten Trägern an Mukoviszidose erkrankt, 25%.

b)

2. Mutationen: Beschreibe drei verschiedene Arten von Mutationen, die Krankheiten verursachen können. Gehe insbesondere auf Punktmutationen, Insertionen und Deletionen ein und erkläre, wie jede dieser Mutationsarten zur Entstehung von Krankheiten beiträgt.

Lösung:

2. Mutationen: Mutationen sind Veränderungen im genetischen Material, die Krankheiten verursachen können. Hier sind drei verschiedene Arten von Mutationen, die näher erläutert werden:

• Punktmutationen: Eine Punktmutation ist eine Einzelbasenänderung in der DNA. Diese können in Form von Basenpaar-Austauschen auftreten:
  • Missense-Mutation: Eine Veränderung führt zu einer anderen Aminosäure im Protein. Beispiel: Sichelzellenanämie, bei der die Glutaminsäure durch Valin ersetzt wird.
  • Nonsense-Mutation: Eine Basenänderung erzeugt ein Stopcodon, was zum Abbruch der Proteinsynthese führt. Beispiel: Duchenne-Muskeldystrophie.
  • Silent-Mutation: Ein Basenaustausch verändert die Aminosäure im Protein nicht, kann aber dennoch Einfluss auf die Genexpressionsregulierung haben.
• Insertionen: Bei einer Insertion wird ein oder mehrere Basenpaare in die DNA-Sequenz eingefügt. Dies kann das Leseraster verschieben, was als Rastermutation bekannt ist, und schwere Veränderungen im Protein verursachen. Beispiel: Die Huntington-Krankheit entsteht durch die Insertion von CAG-Triplett-Wiederholungen, was zu einer abnormen Anzahl von Glutaminresten im Protein führt.
• Deletionen: Bei einer Deletion wird ein oder mehrere Basenpaare aus der DNA entfernt. Dies kann ebenfalls das Leseraster verschieben und zu drastischen Proteinveränderungen führen. Beispiel: Die Mukoviszidose (Cystische Fibrose) ist oft durch eine Drei-Basenpaare-Deletion im CFTR-Gen verursacht, was zu einem fehlenden Phenylalanin und einem abnormen Chloridkanal führt.

Zusammenfassung: Jede dieser Mutationsarten kann die Struktur und Funktion von Proteinen drastisch verändern, was zu verschiedenen Krankheiten führen kann. Während Punktmutationen durch den Austausch einzelner Nukleotide Krankheiten verursachen können, führen Insertionen und Deletionen durch Hinzufügen oder Entfernen von Basenpaaren zu möglicherweise tiefgehenden Veränderungen im Leseraster und in den resultierenden Proteinen.

c)

3. Epigenetik: Diskutiere die Rolle der Epigenetik bei der Entstehung von Brustkrebs im Zusammenhang mit BRCA1/2-Mutationen. Beziehe Dich dabei auf spezifische epigenetische Modifikationen, die die Genexpression beeinflussen können.

Lösung:

3. Epigenetik: Die Epigenetik spielt eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Brustkrebs, insbesondere im Zusammenhang mit BRCA1/2-Mutationen. Epigenetische Modifikationen beeinflussen die Genexpression, ohne die DNA-Sequenz selbst zu verändern. Hier sind einige spezifische epigenetische Modifikationen, die relevant sind:

• DNA-Methylierung: Die Methylierung von Cytosin-Basen in CpG-Inseln, die oft in Promotorregionen von Genen vorkommen, kann zur Unterdrückung der Genexpression führen. Bei Brustkrebs mit BRCA1/2-Mutationen kann eine Hypermethylierung der Promotorregionen von BRCA1 dazu führen, dass das Gen nicht mehr exprimiert wird. Dies verhindert die Produktion des funktionellen BRCA1-Proteins, das in der DNA-Reparatur eine zentrale Rolle spielt.
• Histonmodifikationen: Histonmodifikationen, wie die Acetylierung und Deacetylierung von Histonen, beeinflussen die Chromatinstruktur und damit die Zugänglichkeit der DNA für die Transkriptionsmaschinerie. Bei Krebszellen kann es zu einer Fehlregulation der Histondeacetylasen (HDACs) kommen, was zur Stilllegung tumorunterdrückender Gene wie BRCA1 führt. Histonacetylierungen, die normalerweise zu einer lockeren Chromatinstruktur führen und die Genexpression fördern, können durch erhöhte Aktivität von HDACs verringert werden, was die Genexpression unterdrückt.
• MicroRNAs (miRNAs): MicroRNAs sind kleine, nicht-kodierende RNA-Moleküle, die die Genexpression auf post-transkriptionaler Ebene regulieren. Spezifische miRNAs können die Expression von BRCA1/2 direkt regulieren, indem sie die mRNA dieser Gene binden und deren Translation verhindern. Eine Überexpression solcher miRNAs kann die Menge an funktionellem BRCA1/2 reduzieren, was zur erhöhten Anfälligkeit für Brustkrebs führt.

Zusammenfassung: Epigenetische Modifikationen wie DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und die Regulation durch miRNAs spielen eine entscheidende Rolle bei der Genexpression von BRCA1/2. Veränderungen in diesen epigenetischen Mechanismen können die Funktion der BRCA1/2-Gene beeinträchtigen und somit zur Entstehung und Entwicklung von Brustkrebs beitragen, besonders bei Menschen mit BRCA1/2-Mutationen.

d)

4. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS): Erläutere den Prozess einer GWAS und wie diese Studien zur Identifikation von Krankheitsgenen beitragen. Gib ein spezifisches Beispiel einer Krankheit und beschreibe, wie durch GWAS relevante genetische Marker identifiziert wurden.

Lösung:

4. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS): Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) sind eine Methode, um genetische Varianten zu identifizieren, die mit bestimmten Krankheiten assoziiert sind. Der Prozess einer GWAS umfasst mehrere Schritte:

• Probenentnahme: Es werden DNA-Proben von einer großen Anzahl von Personen gesammelt. Diese Personen sind in der Regel in zwei Gruppen unterteilt: Personen, die an der Krankheit leiden (Fälle), und Personen, die gesund sind (Kontrollen).
• Genotypisierung: Die DNA-Proben werden analysiert, um Millionen von genetischen Varianten, sogenannte Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), zu identifizieren.
• Statistische Analyse: Für jede SNP wird analysiert, ob es einen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit zwischen den Fällen und den Kontrollen gibt. Dies erfolgt durch statistische Tests, um Assoziationen zwischen bestimmten SNPs und der Krankheit zu identifizieren.
• Ergebnisse Validierung: Die signifikanten SNPs werden weiter validiert, oft durch Replikationsstudien in unabhängigen Stichproben oder durch funktionelle Studien, um sicherzustellen, dass die Assoziationen nicht zufällig sind.

Beispiel einer Krankheit: Alzheimer-Krankheit: Eine der gut verstandenen Anwendungen von GWAS ist die Identifikation genetischer Marker für die Alzheimer-Krankheit. Mehrere GWAS haben gezeigt, dass bestimmte SNPs in der Nähe des APOE-Gens stark mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer assoziiert sind. Insbesondere das APOE ε4-Allel wurde als wichtiger genetischer Risikofaktor für Alzheimer identifiziert.

Durch GWAS wurden nicht nur APOE, sondern auch andere genetische Marker und Risikofaktoren identifiziert, die zur Entstehung und zum Verlauf der Alzheimer-Krankheit beitragen können. Diese Erkenntnisse helfen dabei, die genetischen Grundlagen der Krankheit besser zu verstehen und können zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze und diagnostischer Werkzeuge beitragen.

Zusammenfassung: GWAS sind ein mächtiges Werkzeug zur Identifizierung von genetischen Varianten, die mit Krankheiten assoziiert sind. Durch den Vergleich der Häufigkeit von SNPs in Fällen und Kontrollen können Forscher genetische Marker finden, die mit dem Risiko, eine bestimmte Krankheit zu entwickeln, verbunden sind. Ein Beispiel ist die Alzheimer-Krankheit, bei der GWAS zur Identifikation des APOE ε4-Allels als wichtigen Risikofaktor beigetragen hat.